肺癌精准治疗的出现极大改变了非小细胞肺癌患者的生存和预后

精准治疗的出现极大地改变了非小细胞肺癌 () 患者的生存和预后。 MET基因异常比肺癌中的其他驱动基因变异更复杂。其中，MET外显子14跳跃突变为确切驱动基因，多个靶向药物已获批； MET扩增作为EGFR-TKI的主要继发耐药途径之一而备受关注。多项 MET 研究的结果将在即将召开的 2022 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上公布。 【医学院】、【肿瘤资讯】特邀湖北省人民医院宋启斌教授、中南大学湘雅医院胡成平教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院孟锐教授技术解读MET基因异常检测与治疗进展，为肺癌精准治疗指明发展方向。

宋启斌教授，一级主任医师/教授，博士生导师

武汉大学人民医院肿瘤中心主任、肿瘤教研室主任

国家教育部学位评定专家

国家自然科学基金委、国家科学技术奖评审专家

国家癌症中心肺癌质控中心专家

国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会专家

中华医学会继续医学教育教材《肺癌分册》副主编

曾任中华医学会肿瘤多学科诊疗专业委员会副主任委员兼主任委员、中华医学促进会胸科肿瘤分会副主任委员、世界华人肿瘤医师协会常委、副主任委员中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事、CSCO肺癌与大数据专家委员会常委、湖北省临床肿瘤学会（ESCO）主任委员、中国临床肿瘤学会理事长肺癌专委会，武汉市医学会放射肿瘤学分会主任委员，《in》杂志客座主编，《中华放射肿瘤学杂志》编委，《肿瘤学》杂志副主编等多位其他重要的国内和省级学术职务。

胡承平教授，一级主任医师，湘雅第一名医，博士/岗位导师

中南大学湘雅医院首席专家

中南大学湘雅医院呼吸内科教授

中南大学湘雅医院肺癌诊断中心主任

国务院特殊津贴

中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

中华医学会呼吸内科分会常委

中国医师协会呼吸内科医师分会常务委员

湖南省医学会呼吸内科医师分会会长

湖南省预防医学呼吸防治专业委员会主任委员

湖南省医学会呼吸分会原主任委员

湖南省抗癌协会原肺癌专业委员会主任委员

孟锐教授，副教授，副主任医师，硕士研究生导师

华中科技大学同济医学院肿瘤学系/肿瘤教研室副主任，协和医院胸肿瘤科秘书/副主任。

副教授、副主任医师、硕士研究生导师

湖北省医学生物免疫学会胸科肿瘤多学科合作委员会主任委员

湖北省抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会青年委员会主任委员

中国医学教育协会肺癌专业委员会常务委员

中华医学教育协会肺癌专业委员会患者教育委员会副主任

CSCO青年专家委员会成员

CSCO 癌症营养治疗专业委员会成员

ASCO新进展一一盘点，专家点评三项重要MET研究

孟锐教授：今年ASCO在MET领域做了三项非常重要的研究，我认为可以给我们一些非常好的启发。

第一项研究是9118研究，旨在探索MET抑制剂联合PD-1免疫治疗对PD-L1高表达晚期患者的疗效和安全性。这项研究对所有肺癌医生来说都是一个伟大的概念创新。长期以来，靶向联合免疫疗法的探索较少，其安全性存在担忧。然而，9118 研究在高 PD-L1 表达的人群中进行了这样的探索。我认为这是基于足够的临床前研究。在小鼠实验中，研究人员发现，当用 PD-1 治疗的小鼠接受 MET 抑制剂治疗时，T 细胞介导的抗肿瘤反应增强，即 MET 抑制剂不针对 MET 信号通路，而是成为免疫增强剂。因此，临床研究中未对入组患者的MET表达进行评价，而是以PD-L1表达作为判断依据。在 EGFR 和 ALK 野生型和 PD-L1 TPS ≥ 50% 的晚期肺癌人群中，结合 PA 博利珠单抗与单独使用派姆单抗的疗效和安全性。从中期公布来看，无进展生存期（PFS）数据尚未成熟，联合组约6.3个月，单药组4.3个月，客观缓解率(ORR)分别为15.7%和28%，单药组的ORR更高，疾病控制率(DCR)约为56%。安全性方面，联合用药组3级及以上不良反应发生率高于单药组，约37.3% vs 16%。我们期待稍后公布官方结果。与其他 MET 抑制剂联合 IO 疗效，益处有限。虽然目前这种联合治疗模式在疗效和安全性上并没有取得巨大的提升，结果暂时是否定的，但是这项研究给我们带来了理念上的新启示：不是简单地抑制驱动基因，而是从联合开始抑制驱动基因信号通路和免疫抑制剂。我认为这可以为研究人员提供一个新的方向，也是本研究的一个非常重要的亮点。

第二项研究是一项真实世界研究，探索 MET 抑制剂在 MET 外显子 14 跳跃突变和脑转移人群中的疗效。患者初诊时脑转移概率约为10%~20%，在整个治疗过程中脑转移概率会显着增加，达到30%以上。 EGFR和ALK突变患者的脑转移比例也很高。 MET突变也不例外。在以前的研究中，很少直接探索颅脑的 ORR。即使入组患者的基线状态脑转移患者比例不低，也只计算了全身的ORR。因此，缺乏控制颅内病变的临床重要数据。过去，mono-1 中脑转移瘤的 iORR 约为 54%，中位缓解持续时间 (mDOR) 超过 9 个月。同时，我们还需要看看脑转移患者在现实世界中是如何工作的，所以这项研究值得一看。在这项比较免疫治疗和化疗一线治疗脑转移瘤患者的回顾性研究中，所有68例患者均包括≥1个颅内病灶，且单个病灶≥1 cm，治疗后随访时间≥6个月。结果显示，对于未接受脑放疗的亚组患者，颅内客观缓解率（iORR）为85%，而免疫治疗仅为11.1%，有明显改善。在整个队列中，无论患者是否接受脑放射治疗，该组的 iORR 为 87.3%，免疫治疗的 iORR 为 27.3%，因此无论患者是否接受脑放射治疗, 与免疫治疗相比, 颅内病灶的 ORR 显着提高, 在 iPFS 和 iDCR 中也观察到类似的结论。结论 真实世界进一步验证了在脑转移人群中的疗效和安全性。在实际临床实践中，我们发现MET 14突变的患者在经济条件允许的情况下更倾向于使用靶向药物，临床医生也会选择这种方式。希望该药在中国正式获批上市后，能获得更多关于脑转移患者的真实数据。

第三项研究是一项临床研究，旨在探索围手术期MET突变的治疗方案。这个实验的设计非常有趣，值得我们关注。近年来，针对接受靶向治疗的可手术患者的新辅助治疗和辅助治疗的研究非常火热，但RET、ALK等罕见突变尚待研究，EGFR基因型研究较多。探索靶向治疗作为新辅助和辅助治疗对 MET 罕见突变患者的疗效。入组患者均为可切除患者，未接受全身治疗，可能发生或突变，分别在术前和术后接受新辅助治疗和辅助治疗。术后辅助治疗持续3年，较EGFR辅助治疗更为常见。 2年的治疗时间较长。我想这可以解决很多围手术期治疗的疑虑，供以后参考。

靶向免疫联合值得关注，单药或联合用药值得考虑

宋启斌教授：肺癌的治疗已经进入精准医疗时代，越来越多的新靶点在临床中被发现。比如MET。近两年，针对MET突变特别是MET外显子14跳跃突变的靶向药物治疗相关临床研究陆续发表，部分药物也获批上市。今年ASCO会议上MET在肺癌中的应用研究也值得关注，比如针对PD-L1 TPS≥50%人群的靶向免疫联合治疗。过去，单药免疫治疗是此类人群的标准治疗方案，但疗效并不理想。因此，联合疗法的研究也在进行中。和抗血管生成药物。本研究的数据尚未成熟，mPFS为6.3个月。当然，这项研究还在跟进中，是对一种新的联合用药模式的探索。

胡承平教授：以往对于MET靶点，临床关注点往往集中在MET突变或继发耐药突变，但今年对PD-L1高表达患者的探索性研究值得关注，过去我们会考虑单药或联合化疗，但本研究中MET抑制剂联合免疫抑制性PD-1抑制剂的使用开辟了新的探索方向。这种联合疗法可以调动机体免疫细胞增加抗肿瘤活性，从而达到1+1>2的疗效。当然，我们也希望这种研究成果能够转化为临床效益。遗憾的是，本次会议报告的结果尚未达到临床医生的预期。同理，结合370、Lung 101-Ib/II等靶向治疗药物结合我国PD-1/L1抑制剂的初步成果，如何通过1+1得到>2的结果，探索方向如何转化为实际的临床益处都值得思考。

也有不同的肺癌脑转移病例，真实世界的研究很有价值。

宋启斌教授：晚期驱动基因阳性极易发生脑转移，发病率高于野生型。它可能导致残疾甚至死亡，因此请保持警惕。此外，脑转移瘤也值得关注，因为靶向药物可以延长患者的生存期。在没有靶向药物的时代，临床上普遍采用放疗或同步放化疗，其中放疗较为常用。然而，靶向药物问世后，临床研究发现，对于EGFR通路，TKI治疗后放疗成为目前较好的选择。当然，治疗模式，无论是同时治疗还是序贯治疗效果最好，仍在研究人员探索中。今年还有一项关于颅内转移患者一线治疗的真实世界研究。虽然数据不多，但通过以往的报道和今年的真实数据，我们可以说，对于MET 14外显子跳跃突变伴脑转移的晚期肺癌患者，用MET抑制剂等MET抑制剂治疗可以带来缓解颅内病变。

胡承平教授：对于晚期患者，脑转移是非常值得关注的，是直接影响患者OS的关键点。医护人员也在这里进行了很多探索。 MET突变实际上很少见，更常见的是患者对EGFR-TKI治疗产生耐药性后发生的脑转移。当然，治疗时间越长，获益越明显，生存时间也越长。 ，脑转移的机会就越大。虽然很多患者在初诊时就发现有脑转移，但仍有不少患者在治疗过程中出现脑转移。因此，我们不仅要注意脑转移患者在初诊时的治疗，还要考虑在治疗过程中如何降低脑转移的风险。发病率，这是脑转移瘤临床治疗中值得关注的两点。

在国际上已获批的三种 MET 靶向药物中，数据最为惊人。临床研究表明，iORR 可达到约 54%，中位缓解持续时间 (mDOR) 超过 9 个月。但让临床医生关心的是，临床研究的筛选非常严格，老年患者、肝功能受损或严重贫血的患者不能被纳入临床研究，更不可能将此类患者纳入实际的临床诊治。排除在外，因此希望能有更多真实世界的研究数据来判断该方案是否对患者以及临床研究都有益。

围手术期如何靶向辅助治疗，罕见靶点尚需进一步研究

宋启斌教授：对于可手术的肺癌患者，临床上发现患者术后五年生存率随着分期的增加和持续下降，如何提高这些患者的五年生存率一直是一代代肺癌工作者孜孜不倦研究的课题。

2004年确立了辅助化疗的地位。一些 II 期和 IIIA 期患者在手术后接受了 4 个疗程的含铂双药化疗以实现生存获益。然而，免疫疗法和靶向疗法的出现进一步提高了患者的获益和延长了生存期。我们在 EGFR 靶点的研究中观察到了有希望的结果。那么，对于 ALK 和 ROS1、MET 等罕见靶点，是否可以使用类似于 EGFR 的治疗模型来重复一个结果呢？目前，由于这些人群相对较少，给相关研究带来了一定的困难，但仍值得探索。

围手术期治疗主要集中在两个层面。一是辅助治疗。靶向药物能否在手术后用于治疗特定的驱动基因群以复制 EGFR 靶点的数据？虽然没有足够的数据支持，但我觉得还是值得探索的，因为我们知道，驱动基因阳性的肺癌患者化疗效果往往不好，但靶向治疗的反应更好。另一方面，有新辅助治疗。靶向药物新辅助治疗能否让患者降期、降级、再手术？也值得探索。哪些患者需要新辅助治疗，哪些患者需要辅助治疗，哪些患者两者都需要，以及如何将免疫治疗、化疗或放疗结合起来，都值得我们未来探索。相信随着研究的不断深入，未来基于分子标志物的个体化治疗将成为临床诊疗的重要策略。

目前，中国也正在进行临床研究：EGFR野生型（wt），ALK重排阴性，MET外显子14跳跃突变，一线或二线全身治疗失败。中国成人晚期非小细胞肺癌（）患者口服MET抑制剂的多中心、双队列II期研究。

此外，已成功列入粤港澳大湾区临床急需进口港澳药品医疗器械目录，并获批在广州现代医院使用。 sub-14()跳跃突变转移性非小细胞肺癌患者的迫切临床诊疗需求，让粤港澳大湾区乃至全国患者同步使用优质已在港澳地区上市的药品，受益于全球精准治疗手段。

胡承平教授：围手术期治疗就像一个三明治。部分患者术前接受新辅助治疗，部分患者接受术后辅助治疗，部分患者术前接受新辅助治疗。 ，再做辅助治疗，这些情况都是临床存在的。最初，新辅助治疗和辅助治疗均以化疗为主，但在免疫治疗出现后，常采用免疫治疗。近年来，研究人员对如何使用EGFR-TKI作为EGFR驱动肺癌的新辅助治疗和辅助治疗进行了大量研究，但缺乏对MET和ROS等罕见靶点的研究1、@ >RET。不过，这部分其实很多患者需要手术治疗，所以也应该进行类似EGFR靶点的探索。此外，对于罕见突变的患者，缺乏主要病理反应（MPR）评价指标。最近，吴一龙教授发表的一篇文章对此做了很多研究。研究发现，微小残留病（MRD）阴性的患者肿瘤复发的风险非常低，可以被认为是无需辅助治疗的潜在可治愈人群。如果较高，则需要术后辅助治疗。同样，MRD 可用于确定患者是否需要辅助治疗。总体而言，临床研究在MET突变患者中表现出良好的表现，相信在未来的真实世界研究中可以获得更多的数据来进一步验证临床研究的结论，使罕见的基因驱动肺癌患者不忽略。我们需要将患者治疗的各个阶段联系起来，无论是术前新辅助治疗还是术后辅助治疗，还是晚期不能手术患者的治疗，让不同分期、分期的肺癌患者都能得到相应的结果。最科学最好的治疗方法。

此外，中国临床注册研究仍在进行中，符合临床入组的患者有机会参与临床研究入组。

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