EGFR突变非小细胞肺癌患者中位耐药的原因及解决办法

背景：

进入分子分型时代，根据不同分子特征选择相应的分子靶向药物治疗，患者中位生存期有望达到3.5年。基于驱动基因的靶向药物不断涌现，EGFR突变患者的治疗选择也越来越多。目前，TKIs是EGFR突变非小细胞肺癌患者的一线标准治疗。 EGFR-TKI的开发和广泛应用极大地提高了EGFR突变肺癌患者的总体生存率。然而，EGFR-TKI 经常在治疗后产生耐药性。如何解决耐药性是广大肿瘤学研究人员和患者非常关心的问题。目前，EGFR-TKI耐药的主要原因有几个。主要原因是外显子20的点突变，该位点发生突变的患者比例超过50%。针对这种耐药机制，主要的治疗方法是第三代EGFR-TKI，主要包括奥希替尼()、(CO-1686)、(/)、国产阿维替尼()等，其中最突出、最有启发性的是一系列临床研究，在加速审批上市后，本文将简要介绍其星途。

关于奥希替尼（）

奥希替尼是新一代不可逆EGFR-TKI，对EGFR敏感和耐药突变有较好的疗效，旨在克服厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、埃克替尼等TKI引起的后天耐药。由于能通过血脑屏障，对脑转移也显示出一定的疗效。 2015年11月13日获FDA加速审批，是EGFR-TKI首个获批上市。治疗失败后疾病进展的突变阳性靶向药物。

AURA 研究：一系列奥希替尼研究

1.1 AURA 研究

AURA 研究是一种评估在晚期第一代 EGFR-TKI 治疗进展后患者剂量递增的安全性、耐受性、PK 和抗肿瘤活性的方法，一项多中心开放标签 I/II 期研究。这项研究最重要的特点是纳入了 I 期和扩展研究，并得出了一些非常重要的结论，例如不同剂量的患者既往 TKI 治疗失败。良好的抑制作用和治疗作用。 AURA研究的I期研究结果于2015年4月30日发表在国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》上，共纳入253例EGFR-TKI治疗后经影像学证实的疾病进展晚期患者。肺癌患者。剂量递增组31例，5个剂量扩展组222例。用药方案为奥希替尼20～1天。研究终点是药物的安全性、药代动力学和疗效。收集剂量 扩大组患者在研究前的活检结果用于评估突变状态。随着治疗剂量的增加，剂量递增组未发现剂量限制性毒性。剂量扩大组常见的不良事件为腹泻、皮疹、恶心、食欲不振。总体客观缓解率（ORR）为51%。 127例突变检测阳性病例的ORR为61%，中位无进展生存期（PFS）为9.6个月； 61例未检测到突变，ORR为21%，中位PFS为2.8个月。

进一步阳性患者接受 80 mg 剂量组的无进展生存期 1 期（PFS）数据显示，在第一代 EGFR-TKI 治疗进展后，在所有剂量组的阴性患者中，第三一代EGFR-TKI药物奥希替尼也能有一定的疗效，研究者评估的ORR高达2的患者3%，DCR=64%；在所有剂量组中，研究者评估的负中位 PFS=2.8 个月。对突变阳性患者有显着的治疗优势，对阴性患者也有一定疗效。研究人员认为，可能的机制是肿瘤异质性和EGFR TKI再治疗。敏感性再次恢复（在 TKI 阴性患者的最后一线治疗中，ORR 为 11%）。最常见的 3 级或更高级别的不良事件包括皮疹 (2%)、腹泻 (3%) 和甲沟炎 (3%)。所有 3 级及以上不良事件均发生在剂量组。

1.2 AURA II 期研究

AURA II期研究在AURA I期研究之后继续进行，结果发表于“ ”（2016年10月）14天），中位随访时间为13.0个月（IQR 7.6-14.2）。199 例中有 140 例（70%；95 %CI 64-77）独立中心评估：6 例患者完全缓解（ 3%) 和部分反应 134 (67%)。最常见的治疗相关不良事件是轻度至中度皮疹 (40%)、腹泻 (33%)、皮肤干燥 (30%)、甲沟炎 (26%)、瘙痒（13%）和口腔炎（11%）。常见的治疗相关 3 级和 4 级不良事件是心电图 QT 间期延长（4 例，2%）、中性粒细胞计数减少（3 例，1%）和血小板减少症（3例，1%)。报告治疗相关间质性肺炎2例，1例1级轻度，1例5级死亡。

因为奥希替尼对阳性治疗的疗效非常精确。这也导致该药迅速被美国FDA批准用于阳性患者的治疗。 2015年11月13日，FDA提前3个月批准阿斯利康（）用于EGFR突变非小细胞肺癌患者二线治疗的加速审批。 FDA 的批准依据 AURA 项目的两项 II 期研究结果显示，奥希替尼在接受 EGFR 抑制剂治疗后疾病进展的非小细胞肺癌患者中的客观缓解率（ORRs）分别为 57% 和 61%治疗。所谓加速审批，就是FDA根据可以预测药物临床获益（如延长总生存期）的替代终点来批准药品上市。在加速审批的情况下，药企需要在药物上市后继续进行验证性临床研究，以进一步评估药物的临床获益。 ，可以缩短药物上市时间，让患者更早地获得更有希望的治疗药物。目前，约 30%-40% 的亚洲患者在确诊时携带 EGFR 突变，高达 60% 的患者接受现有的 EGFR 抑制剂治疗。会出现耐药性，后续治疗选择非常有限。突变占EGFR抑制剂耐药的50%~60%，奥希替尼是首个靶向EGFR突变的肺癌药物。

1.3 AURA 3 研究

是一项随机、开放标签的 III 期关键确认试验，在 400 多名 EGFR 阳性突变患者中比较奥希替尼和铂类双药化疗，以评估两者对二线 EGFR 阳性患者的疗效和安全性, EGFR-TKI 治疗后疾病进展的局部晚期或转移性患者。该临床试验在全球有130多个中心，包括美国、加拿大、欧洲、中国、日本、韩国和澳大利亚。与化疗相比，保持相同的奥希替尼不仅达到了显示出色无进展生存期的主要终点，而且还达到了客观缓解率 (ORR)、疾病控制率 (DCR) 和持续时间 (DOR)。取得了临床显着的改善。对数据的全面评估正在进行中，结果将于 12 月在奥地利维也纳举行的世界肺癌大会 (WCLC) 上公布。阿斯利康全球药物开发执行副总裁兼首席医疗官 Sean 博士表示：“这些临床结果将证实，奥希替尼可以成为有益于 EGFR 肺癌患者的一种有意义的替代方案。将西替尼快速发展为靶向治疗是正确的，可解决第一代EGFR-TKI治疗转移性EGFR突变肺癌的耐药问题。我们将继续努力探索奥希替尼的潜力，治疗潜力将进一步扩大其适应症的覆盖面并满足患者的大量需求。”我们期待着令人振奋的研究成果，让更多的肺癌患者受益。

参考：

1、为奥希替尼找到合适的靶点，合适的患者 点是EGFR突变。肺癌患者一旦出现这种突变，可用的治疗方法就极其有限，所以针对这个靶点的药物符合当时FDA的新政策，即临床需求未得到满足，单臂治疗的结果试验可以比较。作为批准上市的参考。

但是，临床试验中对患者选择标准的限制越多，招募患者就越困难，这将影响临床试验的进展。 “幸运的是，第二名患者的肿瘤负荷在治疗 6 个月后明显减轻，其他患者也表现出类似的效果。”阿斯利康研发总监约翰博士介绍。这使得医生更容易为该临床试验推荐患者，患者招募不再困难。

2、数据的真实性 奥希替尼的临床研究加速并获批上市仅用了33个月，创下了临床开发最快的记录。但是这种高速推进的策略几乎没有容错的余地，而另一个第三代TKI（CO-1686)为了跟上步伐显然犯了很多错误。它的制造商向FDA提交了清单）申请中没有使用最终数据，当最终数据出来时，最终反应率较低，因为未经证实的缓解转变为确认反应的患者数量低于预期。 FDA 要求公司提供更多 FDA 对奥希替尼的加速批准是基于 AURA 计划中两项 II 期研究的结果，即其目标对第一代 TKI 耐药的患者的缓解率可以达到 57%和 61%。

3、在AURA I期研究结果的基础上，提前准备了AURA 2和AURA 3试验方案的精准调整，使EGFR突变患者获得更多生存获益，进一步扩大AURA 3 的数据将提供更强有力的证据。

总结：

奥希替尼是第三代不可逆的EGFR-TKI，AURA系列研究为其对TKI耐药后突变患者的疗效提供了明确的证据。低反应发生率是这些患者的最佳治疗选择之一。期待AURA 3研究结果的公布，希望能给患者带来更多的临床指导价值，带来更大的生存获益。