阿特珠单抗+贝伐珠单抗组中治疗中断的治疗相关不良事件

导致停药的治疗相关不良事件 (AE) 发生在 9% 的 + 贝伐单抗组、9% 的 单药治疗和舒尼替尼组患者中。在 + 组中，蛋白尿是导致治疗中断的最常见相关 AE (5%)。对于舒尼替尼，导致治疗中止的最常见相关 AE 是血清肌酐升高和掌跖红斑综合征（各 2%）。肾炎、胰腺炎和脱髓鞘（各 1%）是与治疗相关的 AE，导致 单药治疗中断。显示了 + 和舒尼替尼组或 单药和舒尼替尼组发生率≥20% 的全因 AE，两组之间存在差异。发生率相差≥5%；还显示了特别感兴趣的特定 AE 以及在三组中任何一组中≥20% 的患者中发生的所有 AE。

为了确定高血管生成肿瘤是否对抗血管生成治疗更敏感，我们调查了每个治疗组中血管基因特征与临床结果的关联。根据中位性状评分，基因特征的高表达与改善的 ORR (46%, 9%) 和 PFS (HR 0.31; 95% CI, 0.18–0.) @>55) 在舒尼替尼治疗组内。在亚组中， + 贝伐单抗和舒尼替尼组 单药治疗组和舒尼替尼组之间的 PFS 没有显着差异。在亚组中， + 显示出改善的 PFS（HR 0.59；95% CI，0.35–0.98）。

接下来，我们询问了 Teff 基因特征的表达 确定的预先存在的免疫反应的存在是否可能与包含免疫治疗的方案的临床益处相关。根据中位特征评分，高 Teff 基因特征表达与改善的 ORR (49% vs 16%) 和 PFS (HR 0.50; 95% CI, 0.30–0.@ + 贝伐单抗组 >80.2@> 和低 Teff 基因特征表达在治疗组之间进行比较时，与舒尼替尼相比， + 贝伐单抗组的高 Teff 基因特征表达与 PFS 改善相关（HR 0.55； 95% CI，0.32–0.90.6@>.

由于髓系炎症与抑制抗肿瘤适应性 T 细胞反应有关，我们接下来研究了髓系炎症特征对临床结果的贡献。根据中位特征评分（HR 0.7@>98；95% CI，0.8@>68–0.9@>2 9），在较小程度上，在阿特珠单抗+贝伐单抗组中（HR 0.8@>71；95% CI，0.8@>01-0.7@>88），但在舒尼替尼组之间比较时，与舒尼替尼相比，与舒尼替尼相比， PFS 更差（HR 0.7@>03；95% CI，0.8@>21–3.40）；然而，在 + 中，在贝伐单抗和舒尼替尼之间没有观察到。

除了评估区分 + 与舒尼替尼临床活性的基因表达之外，我们还研究了可能区分 + 与 单药治疗活性的基因表达谱。在对各个二分表达亚组进行评估时，Teff、血管或骨骨髓炎性基因表达特征并未区分 + 贝伐单抗与 单药治疗活动性骨髓肿瘤（HR 3.82；95% CI，0.8@ > 70-8.60）。在治疗组之间进行比较时，与单药治疗相比， + 显示出改善的PFS。在Teff高髓低亚组中， +之间的PFS没有显着差异贝伐单抗和阿特珠单抗单药治疗。

由肿瘤突变负荷 (TMB) 和肿瘤新抗原负荷 (TNB) 确定的基因组不稳定性的存在与检查点抑制剂改善的临床结果相关。此外，小插入缺失 () 和相关的移码突变负荷 (FMB) 与 RCC 的免疫原性增加有关。然而，据我们所知，这些潜在免疫原性标志物以前并未在 mRCC 研究的随机环境中被发现。 201 个肿瘤和匹配的外周血单个核细胞的全外显子组测序显示中位 TMB 为 30（范围，1-309；95% CI，27-32），中位 TNB 为 8（范围，0-79； 95 % CI，7-9），中位负担为 3（范围，0-113；95% CI，0.7@>4-3. 9），中位 FMB 为 2 （范围，0-55；95% CI，0.8@>5-0.7@>6）。值得注意的是，在三个治疗组中的任何一个中，在 TMB、TNB、插入缺失、或 FMB 以及肿瘤内 Teff 基因特征或临床益处。

与疾病相关的生物学评估表明，该患者群体中最常见的两个突变基因是 VHL (62%) 和 . VHL 和突变体中血管基因标志物的平均表达高于非突变体。在任何治疗组中均未观察到 VHL 突变状态与 PFS 之间的显着关联。治疗组内 评估显示，该突变与舒尼替尼组 PFS 的改善有关。与舒尼替尼相比，阿特珠单抗单药治疗的 PFS 更差（HR 0.7@>49；95% CI，0.8@>26–4.91），而阿特珠单抗 + 贝伐单抗改善了 PFS对单药治疗（HR 0.42; 95% CI, 0.22–0.82）描述的突变亚群。更多详情请咨询下方微信。