EGFR不同类型的敏感突变及其治疗选择，值得收藏！

不同类型的EGFR敏感突变及其治疗方案是目前非小细胞肺癌靶向治疗中最深入、最成熟的治疗领域。第一代和第二代表皮生长因子受体小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的临床应用大大提高了具有此类敏感突变的肺癌患者的无进展生存时间。

不幸的是，几乎所有的患者在使用一段时间的 TKI 靶向药物后都会产生耐药性。作为第一代TKI耐药最重要的突变类型，奥希替尼已经上市，即作为一种有效的治疗药物。奥希替尼会产生耐药性吗？答案是肯定的。中国患者肺腺癌的突变率约为50%，第一代TKI耐药后约50%-60%的患者发生突变。中国人口众多，肺癌发病率高，肺癌患者EGFR突变频率高。新药耐药性的出现逐渐成为人们需要面对和思考的问题。

奥希替尼的耐药模式主要有以下几种：

1、EGFR相关耐药

EGFR- 和一些其他已知的罕见突变类型（例如 , 等）是指驱动肿瘤增殖的 EGFR 基因的整个序列中的突变变化。奥希替尼的发生率占奥希替尼整体耐药率的30-40%，是相对最常见的（这个发生率来源于对二线治疗的获得性耐药，一线使用率可能更大） .

以下类型和策略可用于此突变

ü yang、yang、 构型（即不在同一条染色体上），可以应用一代和三代TKI 连锁。使用。

ü 阳，阳，顺式构型（即在同一条染色体上），目前没有具体的策略。

ü阳阴，转回第一代或第二代EGFR-TKI，如吉非替尼、阿法替尼等

对于EGFR三突变（EGFR激活突变//）介导的奥希替尼耐药，与西妥昔单抗联合治疗已被临床前研究证明有效，可能成为一种新的治疗策略。此外，针对突变型的第四代药物也在研发中，如西妥昔单抗在小鼠模型中的组合已取得疗效。

另一种可能是它已经消失或仍然存在，但没有发现新的突变。这种情况表明，驱动肿瘤增殖的主力是一个新的未知靶点。此时，免疫治疗、抗血管生成治疗、化疗等方案的转换或组合成为一种选择。

2、旁路信号激活

MET扩增：

MET扩增不会，但是第一代TKI应用时容易出现的耐药机制也是第三代EGFR-TKI耐药的可能原因之一。 MET扩增靶向药物克唑替尼在治疗中显示出一定的疗效。还有一些针对 MET 的新药和治疗方法仍处于试验阶段。

HER2突变或扩增：

HER2 扩增应与 HER2 突变分开处理。 HER2基因扩增多见于吸烟的男性患者，HER2基因突变多见于不吸烟的女性患者。如果是HER2扩增且扩增倍数高，可以使用曲妥珠单抗联合化疗，如果是HER2突变，可以选择二代EGFR-TKI阿法替尼。

其他突变：

在奥希替尼的旁路激活耐药机制中，HER2和MET扩增大约占10-20%，在奥希替尼耐药患者中还发现了许多其他突变类型，如激活RAS-MAPK通路（包括KRAS /NRAS 突变或扩增、BRAF 突变、MAK 突变、MAPK 扩增）、JAK2、突变、FGFR 扩增、SCLC 转化等。这些突变罕见且复杂，有时单独出现，有时伴有其他突变，或同时出现，对于有相应靶点的靶向药物，可以单独或联合使用，如MEK的曲美替尼，BRAF的达拉非尼，小细胞肺癌的化疗可以考虑小细胞转化。