钻石突变的生存奇迹：76岁患者缓解超过76个月

靶向药物治疗癌症的价值应该被大家所熟知。

2003 年，也就是近 20 年前，第一个获批用于非小细胞肺癌靶向治疗的药物是吉非替尼。 20年来，20多个靶向药物上市，加入了非小细胞肺癌的“战斗”。

如果你想使用靶向药物，你自然需要有特定的靶点。在众多的治疗靶点中，有一个被称为“钻石”，被认为是靶向治疗疗效高、预后好的代表。

这一次，Gene 为大家带来了一份ALK抑制剂提交的答卷——只需一种药物，患者可以持续缓解长达76个月！这是属于“钻石突变”的生存奇迹！

76 岁患者，缓解期超过 76 个月！

患者是一位从未吸烟的 76 岁女性。与大多数肺腺癌患者一样，该患者在接受治疗后一段时间内复发并达到缓解，并开始寻求复发性晚期肺腺癌的治疗。

FISH后确认患者有ALK重排（78%），开始使用克唑替尼。最初，患者每天两次接受 250 mg 的剂量，但由于一些胃肠道不良事件，剂量减少到每天一次。通过这种方案，患者达到了持续超过 76 个月的缓解！到病例发表时，患者仍未有任何进展。

超过 60 个月的救济！

这还不是全部，另一位47岁的IV期肺腺癌男性患者也没有吸烟史，而且疗效也很惊人。该患者的 ALK 重排比例略低，为 58%。每天两次接受 250 mg 克唑替尼治疗，没有因不良事件而累积，截至病例发表时已缓解超过 60 个月！

5年生存率可达36%，创造了晚期患者的生存奇迹

在这份报告中，研究人员还分析了克唑替尼在实际使用中的疗效。研究人员统计了835例患者，其中ALK阳性45例（5.3%），这与流行病学研究中3%~5%的ALK阳性检出率基本一致。

其中26名晚期患者，包括IV期和复发患者，接受了克唑替尼一线治疗。疗效方面，患者中位总生存期为48个月，5年生存率可达36%；此外，5年无进展生存率也为9%。

克唑替尼：创造新的疗效“高峰”

克唑替尼(,)是最经典的第一代ALK抑制剂和ROS1抑制剂。 ROS1或ALK阳性曾是药物上市前预后不良的明确标志之一，当时患者只能接受化疗进行全身治疗。

ROS1和ALK也被称为两个“钻石”突变，两者高度同源，在ATP结合区的序列相似性高达77%。这一特点的结果是，包括克唑替尼在内，目前市场上有许多ROS1或ALK抑制剂正在开发中，以及一些第二代、第三代甚至第四代抑制剂。药物，都有可能在这两类突变疾病的治疗中发挥作用。

目前，多款一、二、三代药物靶向相同的临床试验正在招募患者，您可以提交病例进行初步评估。

即使在所有非小细胞肺癌靶向药物的横向比较中，克唑替尼也是值得关注的好关键药物。作为从研究到上市时间最短的“传奇药物”，克唑替尼在抑制c-MET、ALK、ROS1等靶点方面表现出良好的效果，包括美国NCCN指南和中国CSCO指南中的所有主要权威指南国内推荐作为ROS1或ALK阳性患者的一线一线抑制剂。

在临床研究中，克唑替尼一线治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者的总体缓解率高达85.7%，中位无进展生存期为 19. 3 个月时的中位总生存期为 51.4 个月，所有治疗线的总反应率为 72%。在缓解的持久性方面，克唑替尼的缓解持续时间是惊人的 24.7 个月。这意味着对于 50% 的患者，单独使用克唑替尼可以使用近两年，大大超过了许多其他靶向药物的数据。

如果为每个靶点选择一个“克星”，那么克唑替尼是最有希望成为ROS1和ALK的“克星”的靶向药物。这种药物对 ROS1 和 ALK 呈阳性反应，为患者护理带来了颠覆性的变化。

在我们这次收集的病例中，患者在克唑替尼治疗下分别达到了5年以上和6年以上的持久缓解。这种持久的缓解是非常罕见的。大多数情况下，只有准确选择序贯治疗方案，患者才能获得如此持久的效果。

克唑替尼耐药“困难”：新突变和脑转移

当然，再好的药物，也要注意“抗性”。作为具有代表性和通用性的药物，克唑替尼也是研究人员在耐药性研究中的重点。已经有许多抗克唑替尼耐药的新药获批上市或进入临床试验阶段。

原则上，ROS1和ALK阳性非小细胞肺癌患者克唑替尼耐药机制可分为两类。

其中之一是靶基因突变，包括突变和扩增。对于 ROS1，最常见的耐药突变，约占 80%，是旁路信号激活的第二常见原因；对于 ALK，最常见的耐药原因是突变。

此外，一些对克唑替尼耐药患者的临床统计表明，脑转移在克唑替尼耐药患者中也很常见。发展方向之一。事实上，肺癌本身就是一种极易发生脑转移的癌症，明显高于乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤和肾癌。根据中国肺癌脑转移瘤诊治专家共识，约20%～65%的肺癌患者在疾病进展过程中会出现脑转移瘤，是最常见的脑转移瘤类型。

克唑替尼本身没有良好的脑导入活性，治疗脑转移的能力有限。因此，针对肺癌的这一特点，克唑替尼耐药后的治疗方案应有效抑制各种常见的耐药突变，同时兼顾进入大脑的能力，即药物穿越血液的能力——脑屏障。

抑制新突变：下一代药物问世

在这种思路下，各种二、三代ROS1抑制剂和ALK抑制剂相继问世。

1、艾乐替尼

艾乐替尼（）是2015年发布的第二代ALK抑制剂，获批用于克唑替尼耐药患者的一线治疗和后续治疗。

根据两项关键性 II 期试验（试验和试验）的数据，在克唑替尼耐药后进展的患者中，艾乐替尼的总体反应率为 5%0.，在未接受过化疗的患者中高于接受化疗者（73.1% vs 44.8%）；所有患者疾病控制率为78.@ >7%。

在意向治疗人群中，中位无进展生存期为 8.@>9 个月，中位总生存期为 26 个月。

2019 年发表的一项真实世界研究分析了 61 个中心的 864 名患者的治疗结果。在首先接受克唑替尼治疗的 535 名患者中，282 名患者在克唑替尼后依次接受艾乐替尼治疗。结果显示，这535例患者的中位总生存期为53.4个月；然而，接受克唑替尼随后艾乐替尼治疗的患者的中位总生存期可达到 8 个月。 8.@>4个月，也就是一半以上的患者总生存期超过7年！

序贯疗法就像是癌症患者的抗癌“清除秘诀”。如果能完全按照流程处理，结果一定是最好的。

2、布加替尼

布加替尼()也是第二代ALK抑制剂，2017年获批，既可用于一线治疗，也可用于克唑替尼耐药患者的后续治疗。

布加替尼用于治疗克唑替尼难治性ALK阳性患者，无论采用小剂量还是大剂量治疗，疗效满意，中位无进展生存期9.2个月和 16.7 个月，中位总生存期分别为 29.5 个月和 34.1 个月。

3、色瑞替尼

色瑞替尼（也译作色瑞替尼）也是第二代ALK抑制剂。 2018年获批，是最早获批的二代ALK抑制剂，也可用于克唑替尼耐药患者的一线治疗和后续治疗。该药还被批准用于ROS1阳性非小细胞肺癌的一线治疗，适应症与克唑替尼相似。

色瑞替尼与化疗对克唑替尼耐药的适应症进行了比较，结果显示色瑞替尼治疗的中位无进展生存期更长（5.4 个月 vs 1.6 个月），缓解率更高率（39.1% vs 6.9%），大部分接受化疗的患者后来被并入色瑞替尼治疗组。

4、劳拉替尼

由于 ROS1 和 ALK 的结构非常相似，因此各种 ALK 抑制剂也可用于治疗 ROS1 阳性癌症。劳拉替尼是最经典的第三代ALK抑制剂。它已被批准用于 ALK 阳性非小细胞肺癌的适应症，并已被 NCCN 指南推荐。可用于ROS1阳性非小细胞肺癌的一线治疗。 .

根据今年年初劳拉替尼获批一线治疗适应症的依据和III期试验结果，接受劳拉替尼一线治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者有疾病进展或疾病进展。死亡风险比克唑替尼低 72%。

与克唑替尼相比，劳拉替尼最显着的改进是它具有非常强大的脑导入活性。我们都知道，虽然克唑替尼对ALK突变的非小细胞肺癌患者的治疗有效，但由于其分子量大、入脑活性差，难以有效控制脑转移患者的颅内病灶。并且劳拉替尼在脑内具有良好的活性，在治疗脑转移瘤方面表现非常出色。

根据在不久前刚刚结束的今年世界肺癌大会（WCLC）上发表的研究结果，在基线时接受劳拉替尼治疗的脑转移患者的总体缓解率为 82%，完全响应率高达82%。 71%。

中位无进展生存期9.接受克唑替尼治疗的患者为 3 个月，接受劳拉替尼治疗的患者为 3 个月，中位无进展生存期尚未达到。劳拉替尼组 79% 的患者出现颅内反应持续超过 12 个月，而克唑替尼组为 0。

使用克唑替尼继以劳拉替尼，患者生存获益非常显着，中位无进展生存期可达12.7个月。包括一线克唑替尼方案的益处，总体中位无进展生存期可长达33.6个月！

脑转移瘤的治疗：小分子药物更厉害

除上述外，可直接用于治疗克唑替尼耐药突变的药物。除患者用药外，还有一些小分子药物。虽然对克唑替尼耐药的患者没有数据证明疗效，但对脑转移瘤的治疗效果非常好——比如经典的NTRK/ROS1/ALK。靶向抑制剂恩曲替尼。

1、恩曲替尼

今年年初，研究人员公布了恩曲替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的长期随访结果，证明替尼可以为患者带来长期的临床获益。此外，恩曲替尼对脑转移患者的治疗效果明显优于克唑替尼。

①缓解率：总体缓解率为67.1%，部分亚型可达72.9%

据分析，接受恩曲替尼治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者接受治疗的总体缓解率为67.1%；临床完全缓解率为8.@>7%，临床部分缓解率为58.@>4%，另外8.@>7%的患者病情稳定。

研究人员还分析了恩曲替尼在具有ROS1基因亚型和不同基因融合突变的患者中的反应率差异。其中，在CD74-ROS1融合突变（最常见的ROS1融合突变亚型，约占30%）患者中，恩曲替尼治疗的总体缓解率为72.9%；在 -ROS1 融合突变患者中，恩曲替尼的总体反应率为 57.1%。

2 缓解持续时间：快速反应，中位持续时间 15.7 个月

该研究还分析了从开始使用 到临床反应的时间。结果显示，中位患者反应时间为 0.95 个月，这意味着超过 50% 的患者在不到一个月的治疗时间内达到临床缓解。

虽然所有患者的中位缓解持续时间为 15.7 个月，但 63% 的患者的缓解持续时间超过 12 个月。

③脑转移：反应率高，反应持久，颅内病灶反应率79.2%

值得注意的是，由于恩曲替尼的进入脑活性良好，因此基线脑转移患者对恩曲替尼治疗的反应率与普通人群相似，总体反应率为62. 5%；无基线脑转移的患者总体缓解率为69.5%。

同时，脑转移患者的缓解持续时间也非常稳定，55% 的患者缓解持续时间超过 12 个月。分析结果也认可了恩曲替尼对颅内病变的疗效，颅内病变缓解率达到79.2%。

④存活期：81%的患者存活1年以上

到数据结束时，大多数患者能够保持无病状态。无进展生存期，中位无进展生存期为15.7个月；在脑转移患者中，中位无进展生存期为 8.@>3 个月。

迄今为止，该试验的总体生存数据尚不成熟，但在 12 个月时，81% 的患者仍然存活。

⑤患者组随访1年以上：缓解率为73.4%，持续16.5个月

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根据一组94例患者随访1年以上的疗效结果，恩曲替尼治疗的总体缓解率为73.4%，中位缓解持续时间为1< @6. 5 个月，中位无进展生存期为 16.8 个月。

都是第一代ROS1抑制剂，克唑替尼和恩曲替尼，哪个药更好？

从ROS1抑制剂来看，克唑替尼和恩曲替尼都属于第一代，那么哪个更好？

根据研究人员的分析，恩曲替尼的总体反应率与其他 ROS1 抑制剂相似，包括克唑替尼（研究 1001：72%；研究：71.7%），色瑞替尼 (62%) 或劳拉替尼 (62%) 用于未接受靶向治疗的 ROS1 阳性 患者。

当然，不同试验中患者的基线数据存在一定差异。要真正比较恩曲替尼与上述三种药物的疗效，还需要更多的交叉试验或“头对头”试验的结果。

在提及恩曲替尼对脑转移患者的疗效时，研究人员使用了“令人印象深刻”这个词。众所周知，最经典的第一代ROS1抑制剂克唑替尼对大脑没有很好的作用。对于基线有脑转移的患者，该药对颅内病灶不能产生满意的治疗效果。 .

但作为一种高脑活性的小分子药物，恩曲替尼很好地填补了这部分治疗空白。该药可使脑转移患者的颅内缓解率达到79.2%，超过半数（55%）的脑转移患者缓解持续时间超过12个月。

研究人员指出，约40%的ROS1融合突变阳性转移性非小细胞肺癌患者在诊断或治疗时（基线）、脑进入活动、脑转移存在脑转移颅内病变的治疗效果是ROS1抑制剂应注意的重要指标。毋庸置疑，恩曲替尼治疗脑转移瘤患者的疗效可以赋予该药更广阔的应用前景。

新药研发中：多药临床试验进展迅速

说完了已经上市的药物，我们再来看看处于临床试验阶段的新药。对于ROS1和ALK这两个靶点，很多新药正在进行临床试验，治疗前景可以说是非常光明的。

1、恩沙替尼

恩沙替尼()是国产ALK抑制剂，对初治和克唑替尼治疗有耐药性的患者具有双重潜力。

在初治患者的临床试验中，恩沙替尼的中位无进展生存期明显长于克唑替尼（25.8 个月 vs 12.7 个月），颅内缓解率优势（64% vs 21%）。

在对克唑替尼耐药的患者中，恩沙替尼的反应率也达到了52%；此外，40例脑转移患者的颅内客观缓解率为70%。

目前，恩沙替尼治疗克唑替尼耐药患者的适应症已获准在中国上市，一线治疗适应症也在今年7月提交上市。

2、瑞博替尼

瑞博替尼（TPX-0005，）的名称相信大家都很熟悉。作为第二代NTRK抑制剂，该药已成为正在接受第一代NTRK抑制剂治疗的患者最值得期待的新药。但同时这也是一种多靶点药物，对克唑替尼耐药的ROS1阳性患者同样有效。

根据此前公布的疗效数据，在一线未接受靶向治疗的ROS1阳性患者中，瑞博替尼的总体缓解率为86%；治疗已接受抗 ROS1 方案和化疗 对于接受过两种抗 ROS1 方案的患者，总体反应率为 40%；接受过一种抗ROS1方案的患者，总体缓解率为67%。

瑞博替尼作为新一代ROS1抑制剂，在克唑替尼耐药患者的治疗中具有更强的潜力，值得期待。

3、

(DS-, AB-106）也是一种NTRK/ROS1多靶点抑制剂，可用于克唑替尼耐药患者的克唑替尼治疗。

根据2021年ASCO会议披露的II期试验数据，未接受克唑替尼治疗的患者总体缓解率高达93%；对于耐药患者，总体缓解率为60%，疾病控制率为100%！

目前该药的中国中心临床试验也在招募患者，ROS1突变患者一定要抓住机遇。

4、CT-707

CT-707是中国一药控股自主研发的具有完全知识产权的一类创新药，是一种新结构的二代ALK抑制剂。 CT-707的目标人群是ALK阳性的非小细胞肺癌患者，包括初治患者和对克唑替尼耐药和治疗不耐受的患者。

CT-707一期临床试验 在北京协和医院共招募了13名患者。结果显示，对于新治疗的患者，剂量组患者客观缓解率达到87.5%，疾病控制率高达100%；对于克唑替尼，剂量组患者的总体缓解率达到83.3%，疾病控制率也高达100%。

在 450 mg 及以上剂量组的患者中，中位无进展生存期为 13 个月，58% 的患者缓解持续时间超过 11 个月。

CT-707在安全性方面的表现也很出色，最常见的不良反应是胃肠反应，转氨酶升高多为1-2级。与同类ALK抑制剂相比，安全性更好。

5、TQ-

尤其是可替尼（TQ-）是中国正大天晴药业股份有限公司自主研发的小分子抑制剂药物，靶向ALK/ROS1/c-MET靶点，属于I类创新药。 2016年获批临床，目前正在进行II期临床试验。

TQ-I期临床研究结果发表在2020年ASCO会议上，截至2019年12月30日共纳入30例患者。 24例ALK阳性或ROS1阳性或MET过表达患者中，总体缓解率达到62.5%；在 350 mg bid 剂量组中，总体反应率可达 82.5%。 @7.5%； 8例脑转移患者，总体缓解率为62.5%；在基线时无脑转移的22例患者中，治疗后仅有1例发生脑转移。

目前TQ-的国内II期临床试验正在招募患者。

6、TQ-

正大天晴药业自主研发的新药TQ-取得初步成功。 TQ治疗的ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者总体缓解率为75.0%，所有患者的中位无进展生存期为12.1个月。

7、

这种药物与 TPX-0005 非常相似。它也是第二代 NTRK 抑制剂和第三代 ROS1/ALK 抑制剂。该药物的临床试验目前正在招募对克唑替尼耐药的患者。

有没有针对劳拉替尼耐药的药物？第四代ALK抑制剂问世

但即使是第三代药物也可能由于患者体内逐渐出现的其他突变而再次产生耐药性。例如，大多数对劳拉替尼产生耐药性的患者会出现/变异，这些患者再次对劳拉替尼等药物不敏感。

针对这些耐药突变的第四代 ALK 和 ROS1 抑制剂也已经出现，包括 TPX-0131 和 NUV-655。这些药物的临床试验正在稳步推进中，相信在不久的将来会与患者见面。

想要获得更好的结果？临床试验值得一试！

晚期癌症的治疗是一场持久战。

晚期癌症患者与癌症的斗争是与癌细胞的拉锯战。在这场与疾病的斗争中，很少有患者能够“一枪打死”；对于很多人来说，能够将战斗拖入“加班”是成功的第一步。

这样的说法听起来有点悲剧。但是拆开来看，如果一种药可以用一年，十药可以换成十年的寿命。 EGFR抑制剂、ROS1抑制剂、ALK抑制剂等靶向药物代代相传，承载着患者“延长生存期”的希望。

如果你的身体条件允许，不妨试试新药测试。