一年一度单抗联合和贝伐珠单抗在RAS突变型患者一线治疗中的精彩研究

全球肿瘤学界的年会美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已经落下帷幕，但会议上的精彩研究仍然值得我们回味。近年来，结直肠癌（CRC）领域的探索性研究亮点频出。转移性结直肠癌（mCRC），而在临床实践中，微卫星稳定（MSS）或低级别微卫星不稳定性（MSI-L）/正常错配修复（pMMR）的mCRC患者比较常见，因此探索针对此类的免疫治疗病人是不可或缺的。然而，由于MSS/pMMR患者对免疫治疗反应较差，应用联合免疫治疗通过化疗或靶向治疗诱导肿瘤免疫反应是该领域的重要探索方向之一。在这次会议上，三项 II 期试验评估了 MSS/pMMR 型 mCRC 患者的免疫联合治疗策略。一脉通将研究成果整理如下，供读者参考。

信迪利单抗联合贝伐单抗作为 RAS 突变 MSS 不可切除 mCRC 患者的一线治疗

研究背景

数据显示MSS患者约占CRC患者总数的95%，RAS突变的MSS mCRC患者通常预后较差，对免疫治疗的反应率较低。基于以往的研究表明化疗和抗血管治疗可以促进肿瘤免疫反应，研究人员设计了本试验来评估信替利单抗（卡培他滨+奥沙利铂）和贝伐单抗联合应用单克隆抗体一线治疗RAS突变型MSS的安全性和有效性转移性结直肠癌患者。

研究方法

这项研究是一项开放标签、单臂、II 期临床试验。该研究包括年龄在 18-75 岁的患者，这些患者在组织学上经多学科治疗 (MDT) 证实为不可切除的 mCRC。患者有RAS基因突变并确认为MSS状态。所有患者均接受信迪利单抗联合贝伐单抗治疗，在疾病达到完全缓解（CR）/部分缓解（PR）/疾病稳定（SD）后进行维持治疗。 1 所示。该研究的主要终点包括由 v1.1 评估的客观缓解率 (ORR) 和由 v5.0 评估的不良事件，次要终点是无进展生存期 (PFS)。

图 1 研究设计

研究结果

研究共纳入 25 名患者，所有患者均接受了至少两个周期的治疗。患者中位年龄为60岁（范围：45-74），72%的患者为男性，60%的患者确认有肝转移，原发肿瘤位于左结肠的患者比例为64.0%。

所有患者的ORR为84.0%，其中CR2例，PR19例，SD4例，疾病控制率（DCR）100%。肝转移患者的ORR为93.3%，肺转移患者的ORR为100%。在所有 25 名患者中，6 名接受了手术切除并达到无病状态 (NED)，5 名基线肝转移，1 名基线淋巴结转移。该研究尚未达到中位 PFS。

最常见的任何级别 ( ) 的治疗相关不良事件包括贫血 (76.0%)、中性粒细胞减少 (68.0%) 和恶心 (56.@ > 0%）。最常见的 3/4 级包括中性粒细胞减少 (12.0%)、天冬氨酸氨基转移酶升高 (4.0%)、丙氨酸氨基转移酶升高 (4.0%)、胆红素升高 (< @4.0%) 和皮疹 (4.0%)，无 5 级不良事件。

结论

对于 RAS 突变的 mCRC 患者，信迪利单抗和贝伐单抗联合治疗改善了患者的疾病反应，总体 ORR 为 84.0%，肝和肺转移患者的 ORR 为 93.3%和100%，方案毒性可控，安全性能好。

派姆单抗联合卡培他滨和贝伐单抗治疗既往 MSS mCRC 的 II 期研究

研究背景

MSS 型 mCRC 对 单药治疗反应不佳，但之前的研究表明，卡培他滨和贝伐单抗可能会诱导免疫反应。本研究评估了派姆单抗联合卡培他滨和贝伐单抗在MSS型mCRC患者后续治疗中的安全性、耐受性和初步疗效。

研究方法

这项研究是一项单中心 II 期试验，其中包括 MSS 型 mCRC 患者在之前的基于氟嘧啶的治疗后出现 SD 或 PD。所有患者均接受卡培他滨（1000 mg/m，bid，第 1-14 天）联合派姆单抗（200 mg，第 1 天）和贝伐单抗（7.5 mg）/kg，第 1 天）q3w 治疗。主要终点是基于v1.1评估的ORR，关键次要终点包括安全性、反应持续时间（DOR）、PFS和OS。

研究结果

2018年4月至2021年10月，共入组44例患者，中位年龄53岁（范围：28-79），入组时80%的患者被诊断为肝转移。患者之前接受过治疗的中位数为 2（范围：1-5），86% 的患者之前接受过贝伐单抗治疗。

42例患者的安全性评估显示，1-2级发生率为95%，≥3级发生率为31%。 19%的患者发生1-2级免疫治疗相关不良事件，未发生≥3级免疫治疗相关不良事件。 1-2 级导致 57% 的患者调整剂量，7% 导致≥3 级的剂量调整，分别为手足综合征、高血压和肌肉疼痛。没有与治疗相关的停药或与治疗相关的死亡。

对于 40 名可评估疾病的患者，中位随访时间为 8 个月。总体ORR为5%（95%CI：0.6%，16.9%），患者PR率为5%，SD率为65%，DOR为2例PR患者分别为12个月和15个月。

患者的PFS和OS表现如图2所示，患者的中位PFS为4.3个月（95%CI：3.9，6.1），6 个月 PFS 为 34.5% (95%CI: 22.5%, 53.1%)，中位 OS 为 9.64 个月（95%CI：6.7, 11.8）。

图2患者PFS表现（左）和OS表现（右）

结论

派姆单抗联合卡培他滨和贝伐单抗对既往治疗的 MSS 型 mCRC 患者的毒性符合预期，总体安全性可耐受。尽管 5% 的 ORR 低于目标（ORR ≥ 15%），但大约三分之一的患者的 PFS 超过 6 个月。正在进行肿瘤活检和外周血的免疫测定。

西妥昔单抗和伊立替康联合治疗难治性 MSS mCRC 患者：一项 II 期试验的中期分析

研究背景

免疫检查点抑制剂对 MSS 型 mCRC 疗效不佳。既往数据表明，西妥昔单抗可诱导免疫原性肿瘤细胞死亡并介导抗肿瘤免疫反应，而这一机制与RAS基因型有关。突变状态无关紧要。研究人员评估了免疫检查点抑制剂联合西妥昔单抗和伊立替康在既往治疗的 MSS 型 mCRC 患者中的临床疗效和安全性，并通过相关转化研究解释了其作用机制。

研究方法

试验的纳入标准是接受过治疗的MSS mCRC患者（药物包括氟嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康，RAS野生型患者可以接受抗EGFR治疗）。按照两期试验设计，在第一阶段，共有 23 名患者被分为两个队列，RAS 野生型（队列 A，n=10） 和 RAS 突变型（队列 B，n=1 3）。该研究的主要终点是安全性和由 v1.1 评估的肿瘤反应率。次要终点包括 DCR、PFS 和 OS。针对转移之前、期间和之后的患者治疗 研究人员进行了多重免疫荧光和RNA测序，定量分析CD3+（T细胞）和CD8+（细胞毒性）两个指标来评估免疫评分。研究人员根据RNA测序数据进行基因集富集。集分析（GSEA）等技术分析研究。研究设计见图3。

图 3 研究设计

研究结果

在研究中没有观察到意外的安全信号。 A组共有3名患者肿瘤缓解，B组无肿瘤缓解。A组和B组的DCR分别为60.0%和61.5%。 A组6个月PFS为40.0%，12个月OS为50.0%；队列 B 的 6 个月 PFS 为 38.5%，12 个月 OS 为 46.2%。

基线 IS 评分高的患者肿瘤消退更显着（OR=18.67，p=0.019），中位 PFS 更好（9） ). @6.9 个月 vs. 3.4 个月；HR=0.16, p=0.002），中位 OS 也有显着优势( 13.7 个月 vs. 7.9 个月，HR=0.26, p=0.009），以上好处都与 RAS 有关基因型的突变状态是独立的。此外，肿瘤消退和患者生存的益处与适应性免疫反应信号（Th1、趋化因子、粘附分子、免疫检查点和 T 细胞激活基因）的上调有关（p. adj=0.009），以及与上皮-间质转化相关的GESA标志物（p.adj=0.045）。针对不同时期有转移的患者）分析的性活检发现患者的免疫评分和基因表达谱几乎没有变化。

结论

该研究达到了 RAS 野生型 mCRC 患者的主要主要疗效终点。在 RAS 突变 mCRC 患者队列中，研究人员观察到有利的生存获益，这为后续研究中建立新队列奠定了基础。此外，对转移性活检的评估表明，免疫评分和适应性免疫反应特征与患者的治疗效果和生存获益相关。

参考资料：

1. 方等人。 A 2 of (IBI 308) in with and () as -line in with RAS-, , . J Clin 40, 2022 (16; 3563).

2. 等。 II of plus and in (MSS) (mCRC)。临床杂志 40, 2022 (16; 3565).

3. 等。 II 的 : 和 (MSS) (mCRC)。临床杂志 40, 2022 (16; 3595).