卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肺鳞癌的Ⅱ期研究

肺癌是最常见、最致命的恶性肿瘤之一。鳞状细胞肺癌约占非小细胞肺癌的 30%。与近年来多次取得突破的肺腺癌相比，肺鳞癌的有效治疗方法并不多。 ，患者预后较差。幸运的是，随着化疗、靶向治疗和免疫治疗的不断研究和深入优化，肺鳞癌的治疗取得了许多进展。

近日，中国人民解放军总医院王金良教授开展的“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期鳞状细胞癌的II期研究”成功入选2020年美国临床学会肿瘤学（ASCO）。在全球肿瘤学界的最高学术舞台上展示了​​中国原创药物程序性死亡受体1（PD-1)抑制剂卡瑞利珠单抗和抗血管生成靶向药物阿帕替尼）的有效性，也展示了中国肿瘤学家的风采。本刊特邀王教授深入解读这项研究。

专家简介：

医学博士，解放军总医院肿瘤内科副主任医师

副教授、硕士研究生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员

中国研究型医院协会

分子肿瘤学与免疫治疗常务委员会委员兼秘书长

北京市乳腺疾病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会

常务理事、秘书

中国老年学学会老年肿瘤学专业委员会（CGOS）

姑息与康复小组委员会常务委员

中国研究型医院协会肿瘤学专业委员会常务委员

北京市乳腺疾病防治学会姑息与康复专委会常务委员

中国研究型医院协会药学专业委员会委员

中华生命护理协会疼痛治疗专业委员会委员

国家自然科学基金委基金评审专家

《中国药物应用与监测杂志》审稿人

《中国肿瘤门诊》审稿人

《癌症进展》审稿人

研究人员说

01 四大因素使肺鳞癌难治，免疫治疗或改变局面

问：能否请您介绍一下肺癌鳞状细胞癌难治的原因？其发病机制有哪些特点及治疗现状？

答：王金良教授：我们都知道，大约85%的肺癌患者是非小细胞肺癌（），腺癌和鳞癌是最常见的两种类型。说鳞状细胞癌难治，其实与腺癌相比，其难治主要有四个原因。

手术的可能性较小。从发病机制上看，鳞状细胞癌患者多为中心型肺癌，而腺癌多为外周型。即使诊断时肿瘤大小相近，由于肿瘤更容易侵犯肺门、血管等，中心型鳞状细胞癌患者更可能无法接受手术，导致较低鳞状细胞癌患者的手术机会高于腺癌患者。

靶向治疗不太可能。腺癌患者常有敏感的驱动基因突变，如EGFR突变、ALK融合、ROS1融合等，在亚洲人尤其是中国人中，比例可高达50%。这使得许多腺癌患者能够接受合适的靶向药物治疗。口服药物治疗可大大提高生存率和缓解率，不良反应易耐受。对于鳞状细胞癌患者，文献报道的敏感驱动基因突变患者比例不到4%。在实践中，只有 1-2% 的鳞状细胞癌患者存在突变，使其不太可能接受靶向治疗。

抗血管生存治疗的可能性较小。对于没有敏感驱动基因突变的腺癌患者，另一种治疗方法，抗血管生成治疗，也可以与化疗联合使用。大量研究表明，腺癌患者在接受以化疗为主的基础治疗后，加用贝伐单抗可显着提高缓解率，延长生存时间。遗憾的是，由于鳞状细胞癌患者大血管的肿瘤侵袭风险较高，应用贝伐单抗后可能会出现严重的出血并发症，导致这些患者缺乏重要的治疗选择。

化疗选择有限。培美曲塞对腺癌患者的化疗具有疗效好、毒性低的特点，但该药治疗鳞状细胞癌的疗效并不理想。培美曲塞单用或培美曲塞联合贝伐单抗是腺癌患者有效的维持治疗选择，而这在鳞癌患者中尚缺乏。

综上所述，以上四个原因共同导致鳞癌的药物选择有限，治疗预后不良，是鳞癌难治的主要原因。

免疫疗法的发展可能会部分改善鳞状细胞癌治疗的现状。对于PD-L1表达在50%以上的免疫治疗优势人群，可以考虑PD-1单克隆抗体单药治疗。此外，也可以考虑PD-1单克隆抗体联合化疗。化疗是鳞状细胞癌的基础治疗，PD-1单克隆抗体是最新的治疗技术。两者结合可以为鳞状细胞癌患者带来更有效的治疗。

02 联合项目有效性和安全性极佳，助力2020 ASCO登机

问：您参与的“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肺鳞癌的II期研究”成功入选2020年ASCO。您认为这项研究得到了国际学术界的关注和认可吗？原因是什么？该研究的主要疗效和安全性终点是什么？

答：王金良教授：这项研究能够得到2020 ASCO关注的原因有几个。首先，由于鳞状细胞癌治疗存在上述困境，其新的诊疗方案相对更受学者关注。其次，化疗是目前鳞状细胞癌的主要治疗方案，但有些患者经常像腺癌患者一样询问医生是否可以接受免化疗方案，因为他们不能耐受化疗，不愿意接受化疗。这项研究能否为患者提供免费的选择已成为一个关注点。第三，以往以贝伐单抗为代表的抗血管生成疗法是鳞状细胞癌治疗的相对禁忌症。本研究观察小分子多靶点抗血管生成药物阿帕替尼联合PD-1靶点的疗效和安全性，是否有出血不良反应是关注的焦点。最后但同样重要的是，该研究优异的疗效和安全性数据结果是ASCO认可该研究的重要原因。

在焦顺昌教授、胡毅教授的指导和科室全体成员的支持下，截至今年2月ASCO年会截止，共有26名晚期鳞状细胞癌患者肺癌已被纳入研究。可评价疗效的17例患者中，13例肿瘤明显缓解，提示该方案客观缓解率可达76%，其余4例病情稳定，即所有患者肿瘤均治愈。很好的控制。目前该研究的生存时间数据还不够成熟，估计的无进展生存期（PFS）约为8个月，与-189研究中的PFS相近。在不良反应风险方面，最常见的不良反应是单用卡瑞利珠单抗和阿帕替尼时发现的不良反应，如高血压、皮疹、反应性皮肤毛细血管增生症、手足综合征等。两药合用后未出现新的不良反应，治疗后可得到有效控制。抗血管生成治疗最令人担忧的不良反应是大出血事件，这在本研究中没有发现。几名患者在入组时因肿瘤侵犯主支气管而出现痰中带血，但经过三个或更多周期的治疗后出血有所改善，提示贝伐单抗存在出血风险。它与阿帕替尼不同。本研究中，2例患者分别出现间质性肺炎和高血压，但均经及时处理后耐受。

综合疗效和安全性数据表明，该方案可能成为未来治疗鳞状细胞癌的有希望的方案之一，这也是该研究获得 ASCO 2020 年会认可的原因。

03卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼或成为肺鳞癌新选择

问：目前，PD-1抑制剂联合化疗是晚期肺鳞癌的一线标准治疗。在这项研究中，您选择使用 PD-1 抑制剂联合抗血管生成药物有哪些考虑？这种方案的应用前景如何？

答：王金良教授：临床实践中发现，PD-1单克隆抗体在肺癌患者中的应用虽然有一定的疗效，但免疫单药治疗的总体反应率相对有限，无论表达如何PD-L1。为了解决这个问题，免疫疗法与其他方案相结合成为了一种新的选择，这意味着我们进入了免疫疗法的时代2.0。本研究制定治疗方案时，卡瑞利珠单抗联合化疗在其他领域已显示出良好疗效，阿帕替尼等小分子多靶点抗血管生成药物在治疗鳞状细胞癌中也显示了一些疗效和药物相对安全，严重出血的风险明显低于贝伐单抗。在2018年和2019年的ASCO会议上，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在后期治疗中显示出良好的疗效和安全性，因此本研究也考虑了这两种药物的联合用药。

这次的阳性结果也给了我们更多的信心，未来我们将在更多的循证研究中进一步验证结果，为我国肺鳞癌患者提供更多的治疗选择。

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研究介绍

“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肺鳞癌的II期研究”纳入26例晚期肺鳞癌患者，其中17例可评估，中位年龄为67岁，男性占92.3%，临床IV期占57.7%。中位随访时间3.1 个月（0.4 个月~13.7 个月）。结果显示，13例患者（76.5%）部分缓解，4例患者（23.5%）病情稳定。 17例可评价患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为76.5%和100%。