EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者的预后与治疗

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研究背景

厄洛替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可改善 EGFR 突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的预后。 EGFR突变阳性患者接受一线EGFR-TKI治疗后，绝大多数患者会在开始治疗9-14个月后出现继发耐药。 50%，这通常与无进展生存期 (PFS) 缩短有关。研究 1 是第一个在一线 EGFR 突变阳性患者中评估厄洛替尼加贝伐单抗的前瞻性随机对照研究，比较了两种治疗方案（厄洛替尼加贝伐单抗与厄洛替尼）。替尼单药治疗）。结果表明，对于EGFR突变阳性的患者，厄洛替尼+贝伐单抗比单独使用厄洛替尼带来的PFS显着延长，该试验为联合治疗提供了新的证据。先前的一项研究发现，在未经治疗的患者中，同时具有阳性突变和另一种 EGFR 突变的患者的 PFS 短于突变阴性患者。为了在临床上验证这一假设，我们进行了一项概念验证研究，其中 EGFR 突变阳性患者接受了厄洛替尼和贝伐单抗的组合，按突变状态分层。

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研究方法

这是一项国际多中心单臂 II 期试验，在 8 个欧洲国家的 29 个中心进行。符合条件的患者应年满 18 岁（包括 18 岁），并且接受过经病理证实的 IIIB 或 IV 期肺腺癌的初步治疗，并确认 EGFR 突变阳性（外显子 19 缺失或突变）。患者每天口服厄洛替尼，每 21 天静脉注射 15 mg/kg 贝伐单抗，并通过基于肽核酸探针的实时 PCR 检测治疗前固有耐药突变的存在。主要疗效研究在意向治疗人群中进行，根据登记患者的中心确认的治疗前突变状态（突变阳性或阴性）分为两个平行样本。主要研究终点是 PFS。纳入安全性分析的患者至少接受了一剂试验药物。

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给药方案

口服厄洛替尼 qd;贝伐单抗 15 mg/kg 每 3 周一次，直至疾病进展或出现无法耐受的副作用。

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研究结果

2012年6月11日至2014年10月28日，最终纳入疗效分析的患者共109例，其中突变阳性37例，突变阴性72例。总体中位 PFS 为 13.2 个月（95% CI 10.3-15.5），12 个月无进展生存率为 55%（95 % CI 45-64%）。在突变阳性组中，中位 PFS 为 16.0 个月（12.7-不可估计），12 个月无进展生存率为 68% ( 50%-81%)；而在突变阴性组中，中位 PFS 为 10.5 个月 (9.4-14.2） ，无12个月）。进展生存率为48%（36%-59%），差异有统计学意义。

其中106例患者进入安全性分析，5例出现4级不良反应（急性冠脉综合征1例、胆道感染1例、其他肿瘤1例、结肠穿孔2例），1例因血液败血症死亡.

值得注意的是，亚组分析结果显示，与阴性组相比，厄洛替尼联合贝伐单抗治疗阳性组患者的中位无进展生存期更高。

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研究意义

本研究旨在通过预先检测耐药突变，为厄洛替尼和贝伐单抗一线治疗EGFR突变阳性患者提供证据。该试验是第一个基于高度敏感的方法评估 EGFR 突变阳性患者的 EGFR 和抑制剂联合治疗是否存在预先检测的突变状态的临床研究，并发现治疗前突变的患者受益于 TKI 联合治疗抗血管治疗效果更明显。

EGFR 介导的信号传导和 VEGF 表达上调促进血管生成，从而导致 EGFR 和 VEGF 之间的协同干扰。 EGFR抑制剂可以降低VEGF的表达。对 EGFR 抑制剂的耐药性通常与高水平的 VEGF 相关。当突变与突变或外显子 19 缺失相结合时，会导致 EGFR 活性显着增强。因此推断，EGFR-TKI联合VEGF抑制不仅可以抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，还可以减少肿瘤血管生成。本研究为EGFR突变阳性患者的抗血管生成治疗联合EGFR-TKI提供了令人信服的证据。

吉非替尼联合贝伐单抗一线治疗EGFR突变阳性患者的II期研究2，旨在探索EGFR和抑制剂联合治疗的疗效和安全性。本研究结果提示，吉非替尼联合贝伐单抗一线治疗EGFR突变阳性晚期EGFR突变阳性患者的中位PFS为14.4个月，安全性较好，与研究结果。贝伐单抗与EGFR-TKI联合使用可能会增加EGFR-TKI的瘤内浓度，从而获得更好的抗肿瘤效果。 EGFR-TKI与贝伐单抗联合治疗可显着延长患者的PFS，是临床选择的最佳治疗方案。

目前EGFR-TKI联合贝伐单抗的临床数据主要来自国外研究。目前，我国也在探索EGFR-TKI联合贝伐单抗的临床疗效和安全性。性别。根据2018年版CSCO原发性肺癌诊疗指南，贝伐单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼单药治疗EGFR突变晚期非鳞状细胞癌患者的Ⅲ期随机对照研究正在进行中。 EGFR-TKI是EGFR突变阳性患者治疗的基石。然而，继发性耐药几乎总是在使用EGFR-TKI疗效一段时间后出现，这也成为制约其疗效的主要瓶颈。研究表明，EGFR-TKI联合贝伐单抗一线治疗EGFR突变阳性患者可延长PFS，为突变阳性患者提供了一种新的治疗策略，提示EGFR-TKI与药物联合应用不同的机制可能会带来更多的临床益处。

参考文献

1. 濑户、加藤等人。 ., 2014, 15(11): 1236-44.

2. E 等人。 Ĵ, 2015; 10：486–91.

3.中国临床肿瘤学会，中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南2018版。