治疗肺癌的常见单抗靶向药物——贝伐珠单抗

目前肺癌患者的治疗仍以手术和化疗为主，结合抗体靶向药物。常用的治疗肺癌的单克隆抗体靶向药物有贝伐单抗、雷莫芦单抗等。今天小编就给大家介绍一下全球畅销的单克隆抗体药物贝伐单抗。

贝伐单抗()

人源化抗VEGF单克隆抗体；

罗氏的重磅产品之一；

美国第一个获准销售

抑制肿瘤血管生成药物；

欧洲和美国的商品名称，

中文商品名是阿瓦斯汀；

2004 年获得 FDA 批准

2005 年获欧盟批准

2010年获准在中国进口

适应症

中国适应症

国内外销售

贝伐单抗是世界上第一个抗血管生成药物，于 2004 年初获得 FDA 批准，并已在 120 多个国家被批准用于治疗癌症。 2015 年的全球业绩为 70 亿美元。 2016 年上半年为 36 亿美元。汤森路透预计 2021 年收益将降至 56 亿美元。

（原因推测：由于生物类似药的研发，原研药的市场份额受到挤压；此外，近年来肿瘤免疫治疗的快速发展也对生物类似药产生了一定的影响。市场）。

IMS数据显示，2014年贝伐单抗在中国（不含港澳台地区）销售额约为4.5亿元，2015年销售额约为5.17亿元.

D

&

目前国内

研发和报告

国内申报

大约有15家公司宣布生产并已获批进行临床试验（包括未获批）

目前大约有7家公司申请了IND，正在审核中

C

国内申报策略

进行的临床试验

使用报告策略的临床试验要求

PK、PD、PK/PD、疗效、安全性、免疫原性

备注：生物类似药的临床研究设计是为了证明其与原研药临床疗效的可比性或相似性，而不是安全性和有效性。

从原研药的临床资料中学习

参考在中国上市的说明书内容：

在中国

对临床试验设计应用策略的建议

PK 试验设计建议：

备注：PK试验设计需要权衡药代动力学实验方法的敏感性和可靠性，以及在人群中的使用和安全性。

基于报告策略

临床比较试验设计建议

临床适应症和治疗方案

中国批准适应症：2010年4月结直肠癌适应症，联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗，适用于转移性结直肠癌患者的治疗。 2015年7月，肺癌适应症，联合卡铂和紫杉醇一线治疗不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状非小细胞肺癌患者。

关于转移性结直肠癌 (mCRC)：等效性测试所需的样本量非常大，使得该适应症的等效性测试变得困难。国内临床适应症一般选择晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌（ ），治疗方案为：贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇最多6个周期，继以贝伐单抗治疗，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性贝伐单抗的推荐剂量为 15 mg/kg 体重，每 3 周给药一次（15 mg/kg/q3w）。

参数选择

E

在

目前在中国进行

临床试验

北京天光世生物科技有限公司/中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所

2015年12月，北京天光世生物科技有限公司（重组抗人血管内皮生长因子人源化单克隆抗体注射液）获得CFDA转移性结直肠癌，晚期、转移性或复发性小细胞肺癌临床试验批件目标入组人数为国内试验：78人（根据中期盲法分析，若CV>25%，则入组146例），2016年11月08日第一名受试者入组，正在招募患者。

试用详情：

中国正在进行一项随机、双盲、单剂量、平行比较（重组抗人血管内皮生长因子人源化单克隆抗体注射液），比较健康男性志愿者的药代动力学和安全性I期临床研究主要目的：评价健康男性志愿者（重组抗人血管内皮生长因子人源化单克隆抗体注射液）与单次静脉给药的药代动力学（PK）相似性。次要目标：评估健康男性志愿者单次静脉内给药的药代动力学、安全性、耐受性和免疫原性。实验组静脉滴注，单次给药，每次3mg/kg；对照组为贝伐单抗注射液（ ），静脉滴注，单次给药，每次3mg/kg。主要终点：给药后 71 天，AUC0-t。

通药药业有限公司

2016年2月，东曜药业单克隆抗体注射液获得CFDA临床试验批件。国内试点招生目标为100人。尚未招募任何患者。

试用详情：

单克隆抗体注射液和阿瓦斯汀注射液在单剂量中国健康男性受试者中的 I 期随机、双盲、平行对照 PK 和安全性研究正在进行中。主要试验目的：评价单克隆抗体注射液和阿瓦斯汀注射液单次给药后主要PK参数Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的生物相似性； mAb 注射液和 注射液的其他 PK 参数、安全性和免疫原性的生物相似性。实验组为贝伐单抗注射液，静脉注射（IV），单次给药，第一天，每次1mg/kg；对照组为阿瓦斯汀，静脉注射（IV），单次1mg/kg，第1天给药。主要终点：单剂量血单克隆抗体或阿瓦斯汀给药至试验结束后的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞。

齐鲁药业股份有限公司

2015年10月，齐鲁药业重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液获得CFDA转移性结直肠癌临床试验批件。该项目正在招募患者，目标是招募84人。 2016 年 3 月 21 日第一个受试者入组。

试用详情：

一项关于重组抗VEGF人源化单克隆抗体和阿瓦斯汀在健康志愿者中的药代动力学和安全性的随机、双盲、单剂量、平行两组比较研究正在中国进行。主要目的：评价健康志愿者单次静脉注射重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液与阿瓦斯汀的药代动力学相似性；次要目的：评价单次静脉注射重组抗 VEGF 对健康志愿者的临床安全性和人源化单克隆抗体注射液与阿瓦斯汀的免疫原性的相似性。供试药物为重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液，静脉滴注，每日一次，每次3mg/kg；用药时间疗程：一次给药。对照药物为贝伐单抗注射液，静脉滴注，每日一次，每次3mg/kg；用药时间疗程：一次给药。主要终点是给药后至第85天的药代动力学评价指标：AUC0-inf； AUC0-t;最大；最高温度； T1/2； Vz：CL。

信达生物制药（苏州）有限公司

2016年5月，信达生物制药（苏州）有限公司（重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液）获得CFDA用于晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌的临床试验批件。这项III期随机、双盲研究于8月9日获得中山大学肿瘤中心伦理委员会批准，计划在国内30家机构招募436名晚期或复发性非鳞状细胞癌患者。目前状态为“进行中，尚未招募”。

试用详情：

在中国进行了一项 III 期研究，比较紫杉醇/卡铂联合贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂治疗非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。主要目的：比较紫杉醇/卡铂与贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂联合治疗晚期或复发性非鳞状细胞的 ORR。次要目标：1.比较 DOR、PFS、DCR 和 OS 以及紫杉醇/卡铂联合与贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂治疗晚期或复发性非鳞状细胞免疫原性的安全性和安全性

探索性目标：1）比较贝伐单抗在晚期或复发性非鳞状细胞中的 PK 和 PD 特征。供试药：静脉滴注，每3周一个疗程，每个周期的第一天给药，15mg/Kg与化疗药物合用（最多6个周期），单药7.5mg/kg维持，直至 PD、不可接受的毒性、撤回知情同意、研究结束、失访或死亡，以先发生者为准。对照药：贝伐单抗（），静脉滴注，每3周一个治疗周期，每个周期第一天给药，15mg/kg联合化疗药物（最多6个周期），单药维持7.@ >5mg/kg 直至 PD、不可接受的毒性、撤回知情同意、研究结束、失访或死亡，以先发生者为准。主要终点：本研究主要疗效终点评价的截止日期为随机分组后6个月的客观缓解率（ORR）（ORR根据定义的v1.1标准评估随着肿瘤体积缩小达到预定值且能够维持最小时间限制的受试者比例，包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR）病例。）

点评：以上都是生物类似药申报策略的临床试验设计，比较合理。

江苏先生药业研究有限公司/江苏先生药业有限公司/南京先生东元药业有限公司/山东先生美德金生物制药有限公司

2012年10月，江苏先生医药研究有限公司的注射用人源化抗VEGF单克隆抗体获得CFDA临床试验批件。目标招收18-36人，2015年10月13日招收第一名，还在招收患者。

试用详情：

贝伐单抗联合方案治疗转移性结直肠癌的Ib期临床试验正在中国进行。主要目的是评价不同剂量贝伐单抗联合方案治疗转移性结直肠癌患者的安全性和耐受性，为后续临床试验推荐剂量和方案。次要目的是分析贝伐单抗联合治疗转移性结直肠癌患者的药代动力学特征；按标准初步评价贝伐单抗联合方案的抗肿瘤活性；检测血浆VEGF、抗贝伐单抗抗体滴度。供试药物：人源化抗VEGF单克隆抗体冻干粉针剂，静脉滴注，每瓶（50mg）用2.5ml注射用水溶解，按所需剂量提取相应体积的药液至< @0.用9%氯化钠输液袋稀释，与输液过滤器、输液泵配套使用。每2周给药一次，剂量组：3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg；供试药2盐酸伊立替康注射液，每平方米剂量；溶于%葡萄糖溶液；除第一次外，其他 每次贝伐单抗给药后立即静脉输注 90 分钟以上；给药持续时间：持续给药直至疾病进展、不可接受的毒性或拒绝进一步治疗。供试药物3亚叶酸注射液，每平方米剂量；伊立替康后给予，静脉滴注2小时；用药时程：持续给药直至疾病进展，或出现不可接受的毒性，或患者拒绝进一步治疗。试验药物4-氟尿嘧啶注射液、伊立替康和亚叶酸以每平方米2-4分钟静脉注射给药，随后每平方米静脉输注46小时以上。给药持续时间：继续给药直至疾病进展、不可接受的毒性或患者拒绝进一步治疗。主要终点是剂量限制性毒性和给药28天后（2个治疗周期结束）后的最大耐受剂量。

评论：这是针对新药应用策略的临床试验设计。

C

结论

作为全球首个抗血管生成疗法，贝伐单抗在120多个国家和地区获批用于治疗多发实体瘤，惠及数百万患者。它与利妥昔单抗和曲妥珠单抗一起是罗氏的重磅产品，2015年全球市场总规模为1.97.8亿美元，占全球产品全球市场规模的23.@。 >6%，国内市场规模的56.8%。随着生物类似药的蓬勃发展，该品种生物类似药的陆续上市将惠及更多患者。