陈功教授：陈功中山大学结直肠科副主任交流8项研究

关于陈功教授

中山大学肿瘤医院结直肠科副主任、主任医师陈功。中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事、副秘书长、青年专家委员会原主任委员、C​​SCO结直肠癌专家委员会常务委员、CSCO结直肠癌指南专家组秘书长、撰稿人2015-2017年亚洲临床肿瘤学联合会（FACO）秘书长副主任，美国临床肿瘤学会（ASCO）学术委员会委员，中国抗癌协会结直肠癌专业委员会委员，中国医师协会结直肠外科医生分会常委，中国研究型医院协会肿瘤MDT专业委员会副主任委员，国际肝胆胰协会转移性肝癌专委会副主任委员，大肠癌特别委员会肝转移分会中国医师协会、美国临床肿瘤学（ASCO会员、广东省大肠癌专业委员会常委、广东省胃肠外科学会会员、《中华胃肠外科杂志》编委、《电子杂志》编委《癌症综合治疗》特聘审稿人，《肿瘤研究与临床》特聘审稿人，直肠癌中文版编委，The 中文版编委。擅长结直肠癌常规微创手术，结合复发/难治病例器官切除等手术治疗，代表局部晚期直肠癌和肝转移癌的综合诊治转移性结直肠癌，具有相对科学和先进的战略思路，并得到了国内同行的广泛认可。十多年来，一直致力于在中国推广美国NCCN指南和欧洲ESMO大肠癌指南。该指南是国内同行最喜欢的参考书之一。这是中国消化道肿瘤专家首批受聘为ASCO学术委员会国际委员。

大肠癌口头报告解读一：辅助化疗

2019年ASCO年会第二天，即当地时间2019年6月1日下午15:00-18:00，大肠癌领域迎来了最重要的内容——口头报告，听完全场，总体感觉是，和隔壁流行的免疫疗法老王相比，肠癌的进展就是王小儿过年了，一年不如一年。连夜整理了主要资料，说说自己的想法，以供读者参考。如有不当之处，请一起讨论。

8 项研究

共有8项研究交流如下：

1. 摘要 3500：高危 II 期和 III 期结肠癌患者或辅助治疗 3 个月 vs 6 个月：希腊肿瘤研究组 (HORG) IDEA 项目的结果（6 或高危II 和 III : (HORG) 到 (IDEA)。）

2. 摘要 3501：4 项随机临床试验的前瞻性汇总分析，其中 3 个月对 6 个月的含奥沙利铂辅助治疗高危 II 期结直肠癌患者（4 个 (adj) - (3 vs 6 {m}) 用于 (pts) 具有高风险 II (CC))

3. 摘要 3502：重新评估无病生存期 (DFS) 与总生存期 (OS) 作为结肠癌辅助化疗 +/- 生物治疗临床研究的终点：替代指标分析基于数据库案例 更新结果 (Re-free (DFS) as an (OS) in (CC) with +/- : An on 18,886 (pts) from the .)

4. 摘要 3503：结肠癌中的分子特征与患者预后的相关性和奥沙利铂反应预​​测的研究（CC）和 - 在（的 / 5FU-LV 中）

5. 摘要第 3504 号：一项国际多中心随机对照临床研究，评估 1052 例结肠癌患者的新辅助化疗（1052 (pts) (NAC) 为）

6. 摘要第3505号：NRG-：局部晚期直肠癌新辅助治疗全过程II期临床研究平台——第一试验组（NRG-：A II（TNT）初步结果） in (LARC)—臂 (EA))

7. 摘要 No. 3507：一项随机临床试验，比较 + 贝伐单抗与 + 贝伐单抗一线治疗在基线时≥3 个循环肿瘤细胞（III + + (BEV) 作为一线治疗转移性结直肠癌） (mCRC) ≥3 ())

8. 摘要号 3508：不可切除 mCRC 的一线和二线治疗策略——一项随机 III 期研究的更新结果（由 GONO 在 mCRC 的 - 和 - 线进行的 III 期研究）。 )

从以上可以看出，这8项研究属于三个领域：早期结肠癌术后辅助化疗相关研究（IDEA系列的HORG、高危II期、分子特征、数据库）、研究早期疾病术前新辅助治疗（局部晚期结肠癌NRG-TNT，局部晚期直肠癌NRG-TNT），mCRC一线强化治疗研究（-1、-2） .

三个讨论主题

针对以上三个领域，会议议程设置了三个讨论主题：

讨论1-辅助化疗：最大化疗效，最小化毒性，尽快得到研究结果（：，，，）；

讨论 2 - 新辅助治疗：内科肿瘤学应该先行吗？ ( : 走？)

讨论 3 - 转移性疾病：我们能在最坏的情况下做得更好吗？ ( : 我们能用吗？)

我们来看看细节：

第1部分：早期结肠癌术后辅助化疗研究

1. 3500-IDEA sub- 希腊 HORG 研究

作为全球 IDEA 研究的子试验，2009 年 5 月至 2015 年 10 月期间的希腊 HORG 研究共入组 1121 名患者、413 名高危 II 期患者和 708 名 III 期患者，随机接受/辅助化疗 3 - 个月和 6 个月组。主要研究终点是 3 年 DFS。两组的总体情况和分期参数相当平衡。中位随访时间为 67 个月（38-126 个月）。

不出所料，3 个月治疗组的神经毒性显着降低，无论治疗期间最严重的毒性如何（3/4 级 6% vs 21%，P=0.004），或最后一次随访时残留的 3 级毒性（0.2% vs 1.1%，P

主要终点 3 年 DFS，从分期的角度来看，无论 ITT 总体人群如何（77.2% vs 77.9%，HR=1.05， 95%CI：0.61～1.55，非劣效性P=0.647），仍为高危Ⅱ期（82.7% vs 83.4%, HR=1.05, 95%CI: 0.68～1.63, 非劣效性P=0.829）, III 期 (72.9% vs 74.1%, HR=1.06, 95%CI: 0.81～1. 42、非劣效性P=0.622）两个亚组，检测结果均为阴性，不能证明3个月和6个月辅助化疗的非劣效性（上限95% CI 超过预测值）设置 1.20）.

与IDEA结果一致，方案的选择与疗效有关。在选择的情况下，3个月的疗效在数值上比6个月差；而在选择的情况下，这种差异显着减小，但没有统计证明。 3 个月与 6 个月的非劣效性也未能证明劣势。

研究得出结论，虽然HORG研究结果为阴性，但结果与全球IDEA研究结果一致。

解读：

作为全球IDEA研究中样本量最小的子研究，希腊HORG研究并没有带来更多的新发现，估计如果没有更好的学术委员会不会选择它进行口头报告学习。 HORG研究的III期疾病数据的发现与全球IDEA研究的结果大体一致，应纳入IDEA来解释和指导临床实践，即摒弃以往的一刀切III期结肠癌的所有方法，而是实施“根据疾病风险分层，结合特定化疗方案，考虑患者耐受性和主观治疗意愿的个体化辅助化疗策略”。本次HORG研究最大的贡献在于高危II期患者的数据，详见后续分析。

2. 摘要 3501：全球 IDEA 研究的高风险 II 期亚组分析

继 2017 年 ASCO 之后，2018 年在 NEJM 上发表并风靡全球的 IDEA 研究，此前报道了 III 期结肠癌的数据。 6个子研究中共有4个包括了一些高危II期（使用ASCO、NCCN、ESMO指南普遍同意的标准）结肠癌人群。

对于 III 期疾病的统计考虑与 IDEA 不同，非劣效 HR 界值设置为 1.2，CI 为 80% 而不是 95%。

一项纳入了 3273 名患者、1254 名患者和 2019 名患者。中位随访时间为 60.2 个月，共有 552 起事件。在患者的基线特征中，T4、分化差等因素非常不平衡（均为高危因素）。

治疗毒性（总体毒性、神经毒性、腹泻）在 3 个月组显着降低。

ITT 人群的主要终点是 3 年 DFS 阴性（80.7% vs 84.0%，HR=1.17, 80% CI：

1.05～1.31，非劣效性检验P=0.3851）。

与 IDEA 的 III 期结果一样，方案的选择与疗效有关。该计划的3年DFS为81.7% vs 82.0%，HR=1.018；计划是 79.2% vs 86.@ >5%，HR=1.408；方案间交互作用检验P=0.07，说明方案选择与疗效存在显着关系（虽然疗效差异无统计学意义）。

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研究得出结论，对于高危II期结肠癌，3/6个月辅助化疗的整体非劣效性无法得到证实，但3个月治疗组毒性显着降低，方案选择与疗效显着相关：选择方案 Yes 强烈表明 3 个月不劣于 6 个月，选择 Yes 强烈表明 3 个月低于 6 个月。

解读：

在可能对临床实践产生影响的辅助化疗研究中，最有价值的是IDEA的高危II期亚组研究。

从前瞻性研究的角度来看，该研究是 IDEA 之前唯一一项前瞻性设计高危 II 期亚组的辅助化疗研究，发现高危 II 期患者受益于奥沙利铂的 5 年 DFS 与 III 相同分期患者，达到 7.7%。此后，国内外主要指南，包括NCCN、ESMO、CSCO，不仅推荐高危Ⅱ期辅助化疗，还推荐含奥沙利铂方案化疗。唯一的证据来自这个亚组分析。

2017年IDEA研究发表III期疾病结果后，该组患者的辅助化疗策略逐渐明朗，但由于高危II期结果未公开，给该组患者带来了很大的麻烦。临床治疗。结果的公布对临床实践有很大帮助。总之，还是可以按照Ⅲ期疾病来治疗高危Ⅱ期患者：方案与疗效有关。效果，选择时，3个月不如6个月。

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但也需要注意的是，在II期疾病的诊断中，最重要的是T分期，也就是T3/T4的区别。与其他II期高危因素相比，T4的筛查是最重要的，也是最重要的。有争议的。在IDEA系列研究中，T4的比例差异很大。这四项研究分别为 14% (HORG)、24% ()、36% () 和 50% (SCOT)。然后，这是不同国家的人口。 T4 肿瘤的自然分布是否不同？正如小组成员所担心的那样，这里最令人担心的是临床实践中不同病理学家对T3/T4的解释标准，尤其是T3和T4a之间的差异，即肿瘤是否突破浆膜的差异。在显微镜下，这种差异可能非常细微，在作者单位的病理报告中也存在明显差异。事实上，在 IDEA III 期疾病数据中，T4 的差异也是六项研究中最大的（最低的研究，12%；最高的研究，SCOT 和研究，分别为 29% 和 28%）。在对另一个高危因素“低分化/高级别肿瘤”的解释上，研究之间也存在类似的巨大差异：39%、22%、57% 和 12%。

此信息提醒我们，对 II 期风险的解释存在主观差异。值得寻找其他更客观的指标。

3. 研究再分析：通过基因特征识别未受益于奥沙利铂的人群

本研究旨在重新分析奥沙利铂在 III 期结肠癌辅助化疗中的关键试验的患者标本的基因分析，探讨不同基因型与疗效之间的关系，并尝试确定可以/不可以受益的患者奥沙利铂组受益于铂类辅助化疗。检测到的基因特征主要包括分子分型（CRCA分型、CMS分型）和RPS（重组性能评分）。同源重组 (HR) 可以修复双链 DNA 断裂并增加对干扰 DNA 复制的损伤的耐受性。 RPS 用于量化反应 HR 效力。主要检测了与DNA修复相关的4个基因的表达水平：RIF1, , .这些基因的高表达代表低RPS，表明对化疗敏感，而基因低表达代表高RPS，表明对治疗有抵抗力。

结果显示，在Ⅲ期结肠癌中，干细胞样亚型预后极差（HR=1.562，P<0.001，与其他亚型相比，不能来源于草酸铂的好处（HR=0.953, P=0.796）;

低 RPS 的患者从奥沙利铂中获益显着（HR=0.666, P=0.033），而高 RPS

患者未获益（HR=1.185，P=0.32），两者之间存在显着交互作用（P=0.02< @)5）.

只有非干细胞型和低 RPS 的患者从奥沙利铂辅助化疗中获益（HR=0.615, P=0.042）。分子亚型分析和 RPS 可能帮助确定那些可以在 III 期结肠癌中受益于奥沙利铂的患者。

解读：

本次验尸分析是精准医疗在结肠癌辅助化疗领域的具体体现，即识别不同获益的群体，打破陈旧的“一刀切”的刻板印象。模式，实施个体化精准治疗。然而，与以往的分子分型（CMS）、免疫评分（IS）等方法一样，临床价值已经得到充分展示，但鉴于技术的复杂性和高成本，何时才能应用于临床，是个问题。最大的问题。到目前为止，CMS 和 IS 都没有在临床实践中常规进行。相信经过研究验证的RPS也会面临这样的问题。