甲苯磺酸索拉的支持本品上市的临床研究的安全性数据

【药品名称】甲苯磺酸索拉非尼片（地凯美）

【通用名】甲苯磺酸索拉非尼片

【规格型号】0.2g**

【生产厂家】重庆药友药业有限公司

【批准文号/生产许可证号】国家药品批准文号

【有效期】24个月

【功能主治】1、治疗不能手术的晚期肾细胞癌。 2、无法手术或远处转移性肝细胞癌的治疗。目前尚缺乏比较索拉非尼与肝动脉化疗栓塞（TACE）等介入治疗对晚期肝细胞癌患者的随机对照临床研究数据。因此，尚不清楚该产品是否优于或劣于介入治疗。索拉非尼对接受介入治疗的患者是否有益。建议医生根据患者的具体情况选择合适的治疗方法。 3、局部复发或转移性进行性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的治疗。

【用法用量】索拉非尼的推荐剂量为每次0.4g（2×0.2g），每日两次，空腹或低脂、中-脂肪饮食。如何口服，用一杯温水吞服。

【不良反应】以下数据主要来源于本品在晚期肝细胞癌和晚期肾细胞癌的临床试验中获得的安全性数据，包括欧美和亚洲国家的数据（见【临床试验】），因为临床试验 试验是在多种条件下进行的，在一项临床试验中观察到的不良反应率不能与其他临床试验中的发生率直接比较，也不能反映实际观察到的发生率。支持该产品上市的欧美关键临床研究的安全性数据：最常见的不良反应为腹泻、皮疹、脱发、手足皮肤反应（国际医学术语词典（）对应手足感觉迟钝综合征）。表 2 来自 451 名接受索拉非尼单药治疗的肾癌患者与 451 名接受安慰剂治疗的肾癌患者（主要是白种人，包括少数非洲人、亚洲人、西班牙裔和其他人）的试验 表 2：报告的不良反应在试验的一个治疗组中至少有 5% 的患者（使用美国国家癌症研究所通用毒性术语和分级标准 NCI 3. 版本 0） 表 3 来自试验中的索拉非尼 297 名肝细胞癌患者的安全性数据肝癌单药治疗和 302 名肝细胞癌患者接受安慰剂治疗（主要是白种人，包括少数非洲人、亚洲人和西班牙裔）。表 3：试验中任何治疗组中至少 5% 的患者发生不良反应（使用美国国家癌症研究所通用毒性术语和分级标准 NCI 3. 版本 0）系统器官（）和报告药物的频率- 相关的不良事件（根据欧洲药品管理局 (EMEA) 人用医药产品委员会 (CHMP) 的药物标签指南）。

发病率定义为：非常常见（≥1/10），常见（≥1/10），常见（≥1/100，[1/10） , 罕见 (≥1/1000, [1/100）, 稀有 (≥1/, [1/1000）, 稀有 (≥1/, [1/1000）,未知（无法根据现有数据进行评估）。在每个发病组中，不良反应按严重程度降序排列。一项研究包括 638 名接受索拉非尼的患者（包括 202 名肾细胞癌患者，137 名肝病患者）还评估了安全性在一项针对细胞癌患者和 299 名其他癌症患者的 II 期临床研究中。在接受索拉非尼治疗的患者中，报告的最常见的药物相关不良事件是皮疹 (38%)、腹泻 (37%)、手足-皮肤反应 (35%) 和疲劳 (33%) 在接受索拉非尼治疗的患者中，(2.) 3 级和 4 级与药物相关，不良事件的发生率分别为 37% 和 3%。有关几种药物不良反应的更多信息充血性心力衰竭：公司赞助临床研究显示，服用索拉非尼的患者充血性心力衰竭发生率1.9%（N=2276）.在研究（肾癌研究）中，报告的充血性心力衰竭发生率为1.7%和0.7%。在研究（肝癌研究）中，索拉非尼组和安慰剂组的充血性心力衰竭发生率分别为0.99%和0.。 @1.1%。

数据监测委员会总结了一项公司赞助的随机对照研究，该研究比较了卡铂和紫杉醇 +/- 索拉非尼对 III B-IV 期非小细胞肺癌 () 患者的疗效和安全性。该研究在未能达到延长总生存期的主要终点后提前终止。本研究中的安全事件与先前研究中报告的安全事件一致。在肺鳞状细胞癌患者中，索拉非尼加卡铂加紫杉醇的病死率高于卡铂加紫杉醇单药（HR 1.81, 95% CI 1.19-2.74）。这一发现的确切原因仍不清楚。实验室检查异常肾细胞癌患者的实验室检查异常：脂肪酶和淀粉酶升高。在研究中，12% 的患者接受索拉非尼治疗组有 3 级或 4 级脂肪酶升高，而安慰剂组为 7%。索拉非尼组中有 1% 的患者出现 3 级或 4 级脂肪酶升高，安慰剂组中有 3% 的患者发生了胰腺炎。 451 名服用索拉非尼的患者中有 2 名（4 级），安慰剂组 451 名患者中有 1 名（2 级）。低磷血症是一种非常常见的实验室异常，发生在 45% 的索拉非尼组和 11% 的安慰剂组。3 级低磷血症(1-2 mg/天) dL) 发生在 13% 的索拉非尼组和 3% 的 pla cebo 组。

索拉非尼组或安慰剂组均未报告低磷血症 ([1 mg/dL) 病例。低磷血症与索拉非尼之间的病因关系尚不清楚。 13% 的索拉非尼组和 7% 的安慰剂组发生 3 级和 4 级淋巴细胞减少；中性粒细胞减少症发生在 13% 的索拉非尼组 5% 和 2% 的安慰剂组；索拉非尼组贫血率为 2%，安慰剂组为 4%；索拉非尼组的血小板减少症 安慰剂组的发生率为 1%，安慰剂组为 0%。肝细胞癌患者的实验室异常（试验）：40% 的索拉非尼组和 37% 的安慰剂组发生脂肪酶升高。两组中 9% 的患者出现 3 级或 4 级脂肪酶升高。 34% 的索拉非尼组和 29% 的安慰剂组出现淀粉酶升高。两组中有 2% 的患者报告了 3 级或 4 级淀粉酶升高。在许多情况下脂肪酶和淀粉酶升高是短暂的，并且在大多数情况下索拉非尼治疗没有中断。服用索拉非尼的 297 名患者中有 1 名发生胰腺炎（2 级）。低磷血症是一种常见的实验室异常。索拉非尼组和安慰剂组分别有 35% 和 11% 发生了这种疾病；索拉非尼组发生 3 级磷酸盐血症 (1-2 mg/dL) 为 11%；安慰剂组的发病率为 2%。

安慰剂组报告了 1 例 4 级低磷血症 ([1 mg/dL)。低磷血症与索拉非尼之间的病因关系尚不清楚。实验组和对照组的肝功能测试升高具有可比性。 94% 的索拉非尼组和 91% 的安慰剂组出现 AST（天冬氨酸氨基转移酶）升高。 16% 的索拉非尼组和 17% 的安慰剂组出现 3 级或 4 级 AST 升高。索拉非尼组 69% 和安慰剂组 68% 出现 ALT（丙氨酸氨基转移酶）升高。索拉非尼组和安慰剂组分别有 3% 和 8% 出现 3 级或 4 级 ALT 升高。 47% 的索拉非尼组和 45% 的安慰剂组出现胆红素升高。 10% 的索拉非尼组和 11% 的安慰剂组出现 3 级或 4 级胆红素升高。 59% 的索拉非尼组和 47% 的安慰剂组出现血清白蛋白降低。两组均未观察到血清白蛋白降低 3 级或 4 级。索拉非尼组 82.2% 和安慰剂组 82.5% 出现碱性磷酸酶升高。 6.2% 的索拉非尼组和 8.2% 的安慰剂组出现 3 级碱性磷酸酶升高。两组均未观察到4级碱性磷酸酶升高。

42% 的索拉非尼组和 34% 的安慰剂组出现 INR 增加。 4% 的索拉非尼组和 2% 的安慰剂组出现 3 级 INR 升高。两组均未观察到 4 级 INR 升高。索拉非尼组 47% 和安慰剂组 42% 发生淋巴细胞减少。两组中有 6% 发生 3 级或 4 级淋巴细胞减少。索拉非尼组和安慰剂组分别有 11% 和 14% 出现中性粒细胞减少症。两组中不到 1% 发生 3 级或 4 级中性粒细胞减少症。索拉非尼组 59% 和安慰剂组 64% 发生贫血。两组中有 3% 发生 3 级或 4 级贫血。 46% 的索拉非尼组和 41% 的安慰剂组出现血小板减少症。据报道，索拉非尼组有 4% 的患者出现 3 级或 4 级血小板减少症，而安慰剂组的这一比例不到 1%。亚洲人的安全性数据：该试验是一项在日本进行的索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的非随机、非对照、开放标签 II 期研究，共有 131 名患者接受了至少一种索拉非尼治疗。与欧洲和美国的关键临床研究相比，试验报告的药物相关不良事件相似，最常见的是：脂肪酶升高（56.5%）、脱发（38.@ ) >9%)、淀粉酶升高 (38.2%)、皮疹/烫伤 (37.4%) 和腹泻 (33.6%)。

该试验是索拉非尼在亚洲（包括中国大陆和台湾）治疗晚期肾细胞癌的多中心、非随机 III 期研究。在接受至少一种索拉非尼治疗的所有 39 名患者中，36 名患者 (92.3%) 出现了与药物相关的不良事件，最常见的是手足皮肤反应 (62.3% ）。4.1%), 脱发 (35.9%), 腹泻 (28.2%), 疼痛 (23.1%), 疲劳 (20.@ >5%) 等。表 5 列出了发生率至少为 5% 且等级 ≥3 的药物相关不良事件。在所有接受治疗的患者中，10名患者共发生16起严重不良事件（SAE），其中3名患者发生5起事件，经研究者和拜耳总部判断与研究药物相关，但严重程度≤3班级。表 5：试验中至少 5% 的药物相关不良事件，≥3 级（安全性人群分析） 该试验是一项国际多中心、随机、安慰剂对照的索拉非尼治疗亚洲晚期肝细胞癌的对照 III 期试验临床试验，包括中国大陆、台湾和韩国。在接受至少一种索拉非尼治疗的所有 149 名患者中，121 名患者 (81.2%) 出现了与药物相关的不良事件。除了恶心和呕吐外，索拉非尼组的研究者判断的药物相关不良事件发生率显着高于安慰剂组。索拉非尼组最常见的五种药物相关不良事件为：手足皮肤反应（44.3%）、脱发（24.2%）、腹泻（22.@ >8%)、皮疹 (18.8%) 和疲劳 (18.8%)。

表 6 列出了在研究中观察到的发生率≥5% 的药物相关不良事件。表 6：试验期间任何组的药物相关不良事件发生率 ≥ 5% 截至 2007 年 3 月 19 日，试验中有 95 起严重不良事件，安慰剂组有 32 起（42.7%） ，索拉非尼组63例（42.3%），两组发生率相似。其中，研究者判断为治疗相关的严重不良事件20起，其中安慰剂组1起（1.3%）和索拉非尼组19起（12.7%） 除2例上消化道出血（4级）和1例肺炎（5级）外，其他与索拉非尼相关的严重不良事件均≤3级。表7列出了与索拉非尼相关的严重不良事件。表 7：试验中任何治疗组中至少 1% 的患者在治疗期间发生严重不良事件的发生率。

【注意事项】本品必须在有经验的医生指导下服用。目前尚缺乏比较索拉非尼与介入治疗如TACE治疗晚期肝细胞癌患者的随机对照临床研究数据。因此，目前尚不清楚该产品相对于介入治疗的优势，也不能用于既往接受过介入治疗的患者。索拉非尼是否有益（见[临床试验]）。建议医生根据患者的具体情况选择合适的治疗方法。怀孕：育龄妇女在治疗期间应采取避孕措施。应告知育龄妇女对胎儿的潜在危害，包括严重畸形（致畸）、发育障碍和胎儿死亡（胚胎毒性）。怀孕期间应避免使用索拉非尼。只有当治疗的益处大于对胎儿的可能伤害时，才应将其用于孕妇。在动物实验中已发现索拉非尼具有致畸和胚胎-胎儿毒性（包括增加流产风险、发育障碍），并且这些有害影响在显着低于临床剂量时出现。根据索拉非尼抑制各种激酶的机制和动物实验结果，推测孕妇服用索拉非尼会对胎儿造成伤害。哺乳期妇女应在索拉非尼治疗期间停止母乳喂养。皮肤毒性：手足皮肤反应和皮疹是索拉非尼最常见的不良反应。皮疹和手足皮肤反应通常为 NCI 1 至 2 级，并且比开始使用索拉非尼 6 周内发生的频率更高。皮肤毒性管理包括局部用药以缓解症状、暂时停药或/和调整索拉非尼的剂量。

有严重皮肤毒性或持续反应的患者需要永久停用索拉非尼。高血压：服用索拉非尼的患者高血压发病率增加。高血压多为轻至中度，多出现在开始用药后的早期，可用常规降压药控制。应定期监测血压，如果需要，应根据标准方案进行治疗。对于严重或持续性高血压或高血压危象尽管使用抗高血压药物的患者，应考虑永久停用索拉非尼。出血：用索拉非尼治疗后出血的机会可能会增加。严重出血并不常见。一旦出血需要治疗，建议考虑永久停用索拉非尼。华法林：一些接受索拉非尼和华法林联合治疗的患者偶尔会出现出血或 INR 升高。对于同时服用华法林的患者，应定期监测凝血酶原时间、INR值和临床出血体征的变化。伤口愈合并发症：尚未正式研究服用索拉非尼对伤口愈合的影响。建议需要大手术的患者暂停索拉非尼。关于患者何时应在手术后重新给予索拉非尼的临床经验有限。因此，在决定重新给予索拉非尼以确保伤口愈合之前，应进行临床考虑。心肌缺血和/或心肌梗死：在试验中，索拉非尼组（2.9%）治疗相关缺血/心肌梗死的发生率高于安慰剂组（0.4%） ）。在试验中，与治疗相关的缺血/心肌梗死发生率在索拉非尼组 2.7% 和安慰剂组 1.3%。

两项试验均未纳入患有不稳定冠状动脉疾病和近期心肌梗死的患者。心肌缺血和/或心肌梗死患者应考虑暂时或永久停止索拉非尼治疗。 QT 间期延长：据报道，索拉非尼可延长 QT/QTc 间期，导致室性心律失常的风险增加。在一项临床药理学研究中，对 31 名患者进行了基线（治疗前）和治疗后 QT/QTc 测量。在 28 天的治疗周期后，在体内索拉非尼浓度最高时，与安慰剂治疗的基线相比，QTcB 延长了 4± 和 QTcF 延长了 9±。没有患者的 QTcB 或 QTcF 大于治疗后进行的心电图 (ECG) 监测。因此，对于有或可能发生QTc延长的患者（如先天性QT延长综合征患者、接受高累积剂量蒽环类药物、抗心律失常药物或其他引起QT延长的药物的患者，电解质紊乱的患者应慎用索拉非尼）在这些患者中使用索拉非尼时，应考虑在治疗期间定期监测心电图和电解质（镁、钾、钙）。胃肠道穿孔：胃肠道穿孔很少见。胃肠道穿孔的报道较少服用索拉非尼的患者不到1%。在某些情况下，胃肠道穿孔与腹腔内肿瘤无关。应停止使用本品治疗（见【不良反应】）。

肝受损：没有关于索拉非尼在严重肝受损（-Pugh C 级）患者中的研究数据。由于索拉非尼主要由肝脏消除，因此在肝功能严重受损的患者中其暴露量可能会升高。药物-药物相互作用： 途径：当索拉非尼与代谢/消除的药物（例如，伊立替康）共同给药时，建议谨慎（见药物相互作用）。多西他赛：以前的研究表明多西他赛（75 mg/m2 或 100 mg/m2） 与索拉非尼（0.2 g 或 0.4 g，每天）在联合使用时（索拉非尼在给予多西他赛时停药三天），多西他赛的AUC可增加36%-80%。建议本品与多西他赛合用时慎用（见药物相互作用）。与新霉素合用，索拉非尼的生物利用度可能会降低（见药物相互作用）。对驾驶和机器操作的影响：没有关于索拉非尼对驾驶和机器操作影响的研究。没有证据表明索拉非尼会影响驾驶或操作机器的能力.

【禁忌】对索拉非尼或其非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。

【上市许可持有人】重庆药友药业有限公司

【包装单位】箱

【主要成分】苯磺酸索拉非尼片

【性状】薄膜衣片，拆包后呈白色至黄色；

【适用人群】成人

[孕妇和哺乳期妇女用药] 怀孕 没有足够的关于索拉非尼在孕妇中使用的临床数据。动物实验表明，该药具有生殖毒性，包括致畸性。索拉非尼及其代谢物可通过大鼠胎盘屏障，推测索拉非尼可抑制胎儿血管生成。育龄妇女在治疗期间应注意避孕。如果在怀孕期间使用索拉非尼，应告知患者对胎儿的潜在危害，包括严重畸形（致畸）、发育障碍和胎儿死亡（胚胎毒性）。怀孕期间避免使用索拉非尼。只有当治疗的益处大于对胎儿的可能伤害时，才应将其用于孕妇（见警告和注意事项）。育龄妇女的动物实验表明，索拉非尼具有致畸和胚胎毒性。在治疗期间和治疗结束后至少 2 周内应使用足够的避孕措施。母乳喂养 目前尚不清楚索拉非尼是否会进入人乳。动物实验表明，索拉非尼和/或其代谢可以进入牛奶。由于许多药物会在母乳中排泄，而索拉非尼对婴儿的影响尚未研究，因此女性在接受该药物治疗时应停止母乳喂养。生育动物研究表明，索拉非尼会损害雄性和雌性的生殖能力。

【儿童用药】索拉非尼在儿童中的安全性和有效性尚无数据。

【老年患者用药】无需根据患者年龄（65岁以上）调整。

[储存] 25°C以下密封