晚期卵巢上皮性癌性癌患者的治疗方法及注意事项！

尽管在细胞减灭术和铂类化疗后完全缓解，但大多数晚期上皮性卵巢癌患者仍会出现肿瘤复发。复发性卵巢癌的治疗主要包括全身化疗，联合不同的化疗药物，可以同时使用靶向治疗药物。手术在复发性卵巢癌治疗中的作用尚未完全确立，需要权衡手术的利弊。一项随机前瞻性对照研究正在进行中。

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治疗时机 中国人民解放军总医院第一医学中心妇产科 颜红

现有的循证医学研究表明，仅对肿瘤标志物升高的生化复发患者进行早期化疗并不能延长生存期。因此，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议生化复发的患者可以等到临床复发后再治疗或立即治疗（2B类）或参加临床试验。笔者的经验是大部分患者在临床复发后仍会复发。

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治疗前准备评估

治疗前应详细回顾病史，包括：①手术分期； ②组织学类型和分级； ③手术的彻底性； ④残留肿瘤的大小和位置；停止化疗的时间； ⑦ 复发时间； ⑧复发病灶的位置和大小。

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先处理原则

首先，对复发性卵巢癌进行分类。美国 NCCN 指南将复发性卵巢癌分为 4 种类型：化疗敏感型、化疗耐药型、生化复发型和难治性。对化疗敏感的患者，特别是无肿瘤缓解期较长的患者，再治疗效果好，应积极治疗，提倡二次减瘤手术（cy-，SCS）。化疗耐药和难治型对再治疗的反应率非常低，只有10%~15%。 NCCN 指南建议参与临床试验和/或支持治疗和/或复发治疗。生化复发患者可等到临床复发后再治疗或立即治疗（2B类）或参加临床试验。

其次，对复发病灶进行定位分析，评估病灶的可切除性。多部位复发和复发肿瘤>5 cm表明再治疗反应不佳。

第三，对患者的生活状态（PS）进行评分，评估患者重要脏器功能的手术耐受性。第四，应认真考虑所选方案的预期毒性及其对整体生活质量的影响。

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复发性卵巢癌的化疗

目前，对于复发性卵巢癌的研究大多是关于选择哪种化疗药物。复发性卵巢癌全身化疗的中位生存期为 15 至 18 个月。铂类耐药患者的中位生存期仅为 12 个月。联合化疗与贝伐单抗的中位生存期略有改善，铂类敏感患者的中位生存期为 33.6 个月，铂类耐药患者的中位生存期为 33.6 个月 22.@ >4 个月。

NCCN 专家组认为，目前尚无单药方案可推荐用于复发性卵巢癌的化疗。对于铂敏感的复发（1 类），仍建议使用铂类联合化疗。

化疗方案包括：卡铂/紫杉醇（1 类）、每周卡铂/紫杉醇、卡铂/多西他赛、卡铂/吉西他滨、卡铂和脂质体多柔比星（1 类）或顺铂/吉西他滨。其中氟尿嘧啶/亚叶酸/奥沙利铂或卡培他滨/奥沙利铂推荐用于粘液性癌。对于铂类耐药病例，首选非铂类单药（多西他赛、口服依托泊苷、吉西他滨、多柔比星脂质体、紫杉醇每周治疗、拓扑替康），可联合帕唑帕尼或贝伐单抗。

对于耐药病例，笔者的经验是建议较早使用吉西他滨+奥沙利铂，因为吉西他滨在一线治疗中显示出良好的疗效，其骨髓抑制毒性不会累积；而奥沙利铂铂与顺铂和卡铂基本不交叉耐药。

应在每 2-4 个化疗周期后进行临床评估（取决于使用的药物），以确定患者是否会从化疗中受益。连续接受超过 2 种不同化疗方案而没有临床益处的患者不太可能从再治疗中受益。支持治疗、继续治疗或参与临床试验的选择应根据患者个体情况而定。

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复发性卵巢癌的二次细胞减灭术

5.1 手术的价值基于大量回顾性、非随机前瞻性研究或荟萃分析的结果。 SCS的大体切除可以显着提高无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。因此，NCCN 临床指南将手术纳入铂敏感肿瘤复发患者的治疗选择。对于无瘤间隔大于6个月的复发性卵巢癌患者，提倡SCS。

迄今为止，没有充分的证据表明手术可以延长生存期以及哪些复发患者可以从手术中受益。三项正在进行的 III 期随机前瞻性对照试验 III (of for III) 和 (for) 旨在回答这些争议。

2006年的回顾性研究I报道，对于铂类敏感的患者，如果手术完全切除肿瘤，患者的中位生存期可延长至45.2个月。等后来报道，SCS后无残留肿瘤的患者中位生存时间为4.5年，残留肿瘤≤2 cm的患者中位生存时间为2.@>3年，中位生存时间为残留肿瘤> 2 cm的患者时间适中。位寿命 0.7 年(P

单独接受化疗的患者中位生存期为 13.2 个月。肿瘤复发的解剖部位也影响生存：腹膜复发为 41 个月，腹部淋巴结复发为 63 个月，实质复发为 24 个月。建议独立淋巴结复发的患者手术效果更好。臧荣宇教授等。分析了 1100 例接受 SCS 的铂敏感复发性卵巢癌患者，再次证实了完全 SCS 与生存率之间的显着相关性。残瘤0例，生存期57.7个月，残瘤0.1～1 cm，生存期27个月，残瘤>1 cm，生存期15.@ >6个月（P

最近对 9 项非随机研究进行了系统评价，这些研究分析了 1194 名复发性卵巢癌患者的残留肿瘤与生存之间的关系，得出了相同的结论。综上所述，以上研究表明，对复发性卵巢癌患者最重要的预后因素是无残留肿瘤的SCS。

虽然目前没有 I 级循证证据支持 SCS 对复发性卵巢癌患者的生存优势。但有三项国际研究正在进行中(Ⅲ,,)。 III：2017 年 6 月 ASCO 会议报道，对于 AGO ( ) 评分阳性的患者，与单用铂类化疗相比，最大 SCS 联合铂类化疗可以延长 PFS 和首次治疗或死亡的持续时间。到或（TFST）的时间分别为5.6个月和7.1个月；尤其是干净手术切除的患者受益显着；操作系统仍需观察。 ：III期随机对照试验，卡铂+紫杉醇（或吉西他滨）或卡铂+紫杉醇（或吉西他滨）+贝伐单抗，随后继续贝伐单抗或SCS治疗铂敏感复发性卵巢癌。主要研究结果的数据应于 2019 年 3 月公布。：本研究由荷兰学者完成。该研究的主要目的是阐明 SCS 联合铂类化疗可提高铂敏感复发性卵巢癌患者的 PFS。我国臧荣宇教授还领导了SCS治疗复发性卵巢癌的随机前瞻性对照研究。

我们期待这四项随机对照研究结果的公布，然后才能确定是否应将 SCS 纳入复发性卵巢癌的护理标准。甚至有学者认为，耐药患者的手术比铂类敏感患者的手术具有更重要的临床意义。对于患有独立复发疾病的铂类耐药患者，如果手术可以消除疾病并且与手术相关的风险是可接受的，则患者可以受益。鉴于接受 SCS 的铂类耐药患者的手术相关并发症和发病率高达 24%，总体生存期只能延长不到 10 个月，因此并未得到广泛认可。

5.2 完全切除SCS的预测 许多研究已经提出了他们自己的完全切除肿瘤的预测因子或模型。比较有名的有AGO模型、Tian模型和美标（见表2.4@>。2006年根据I试验的数据总结出AGO预测模型。该模型中的变量包括：物理情况 ECOG评分（0分vs>0分），FIGO早期（F1GO I/II vs /IV），初始无残留肿瘤（无残留与残留之比），术后无腹水。AGO评分阳性可以预测 79% 患者的可切除性。

AGO评分用于验证516例患者（试验II），结果显示76%的患者可以完全切除病灶。 2012年Tian模型提出了与完全切除相关的6个变量：初始FIGO分期、初次手术后残留肿瘤、PFI、ECOG评分、有无腹水；该模型的敏感性为83.3%，特异性为57.6%。这两种模型的缺点是假阴性率太高，分别为62.7@>5%和55.6%，即Tian模型中AGO评分阳性或高危患者较多也可以彻底切除肿瘤。

最近，意大利学者提出了一种新的预测评分系统Sec-S( )，包括4个变量：术前、HE2.9@>腹水和初次手术后残留肿瘤；特异性和敏感性分别为82%和83%。该模型将 ECOG 评分替换为 HE4，从而提高了预测的特异性。

这些模型中的变量均不包括影像学上的局灶性或多点复发，这是完全切除肿瘤的最直接预测因素。美标加入影像变量后，不仅预测率更高，临床应用也更加方便简洁。

5.3 适应症人群 手术患者的选择标准主要是复发肿瘤的可切除性，以及较长的无瘤间期和无进展期。上面提出的三个选择标准：无肿瘤间隔、复发肿瘤的数量和肿瘤扩散的证据更加精简，更容易在临床上实施。

日本学者提出了与完全手术切除和患者生存相关的4个特征：无瘤间隔>12个月、无远处转移、实体瘤、一般状态评分0分。3~4个以上条件的患者最适合对于 SCS。如果肿瘤可切除，同时患有两种或两种以上疾病的患者也可以进行 SCS。

另一方面，如果患者有症状性腹水、肿瘤扩散，以及初次手术切除完成后的无瘤间期

5.4 生活质量问题 复发性卵巢癌患者是否行SCS还应考虑患者的生活质量。

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靶向治疗

靶向药物包括两类。第一个是抗血管生成贝伐单抗。对铂敏感和铂耐药患者均有效（有效率21%）。它可以单独使用或与化疗联合使用。第二类是PARP抑制剂。三种PARP抑制剂、和均已获美国FDA批准上市。奥拉帕尼已在 2016 年版 NCCN 指南中被推荐，新的 2017 年版指南增加了对尼拉帕尼和瑞卡帕尼的推荐。奥拉帕尼治疗复发性卵巢癌，总体反应率为34%，对有基因突变的患者效果更好。

在 2017 年美国妇科肿瘤学会 (SGO) 年会上报告了 SOLO-2 3 期临床研究结果。对于 /2 突变的铂敏感复发性卵巢癌，接受奥拉帕尼维持治疗的患者的中位 PFS 为 15.2@>1 个月（根据研究者计算）和 30.（根据独立盲法中央评估 2 个月），而 0. @5. 安慰剂组 5 个月。对于铂敏感复发的患者，一项NOVA维持治疗的III期临床研究表明，无论患者是否有/2突变，尼拉帕尼都可以获益，无需进行基因检测。

-2研究表明，对于携带BRCA基因全身性或生殖系有害突变且接受过二线以上化疗的晚期卵巢癌患者，无论是铂敏感还是铂耐药，都是有效的，但铂-敏感的复发者效果最好。

总之，复发性卵巢癌需要分类制定治疗方案。 SCS对于铂类敏感的复发患者是较好的选择，对耐药和难治性卵巢癌的治疗趋于保守。靶向治疗很有前景。应认真考虑所选方案的预期毒性作用及其对整体生活质量的影响。

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