EGFREGFR敏感突变的晚期耐药性及其耐药机制研究进展

陶*、苏*、任、周

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*这项工作。

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周教授。的, & , 的, 507 号, , , . : ;

教授。的, & , 的, 507 号, , , . : .

: 这是 Wei Xu 的 d (of , , the of ,, )。

关于：Mok TS、Wu YL、Ahn MJ 等。或 - 在 EGFR - 肺中。N Engl JMed 2017;376:629-40.

201 年 3 月 17 日7. 201 年 3 月 24 日7.

大约 50% 的亚洲非小细胞肺癌患者 ( ) 和 20% 的白种人患者存在表皮生长因子受体 (EGFR) 激活突变 (1-4）)。1期临床研究显示，EGFR突变敏感的晚期患者，与一线铂类化疗相比，第一期使用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼一、二代EGFR治疗的患者酪氨酸酶抑制剂（TKI）显示出更好的治疗效果和更高的生活质量（5-8)。目前，未经治疗的晚期患者具有敏感的EGFR突变2、3、9），因此有许多中心研究这并发现了以下可能的抵抗机制：

最常见的是EGFR的守门员突变，是指EGFR第20外显子第790位苏氨酸突变为蛋氨酸（10），可抑制EGFR-TKI与EGFR结合的相互作用。领域）。ATP 位点结合，并且在超过 50% 的获得性耐药病例中发现了这种突变（3, 11, 12）.

为了克服EGFR突变引起的获得性耐药，已经开发了一些针对EGFR的高选择性第三代EGFR-TKI，用于治疗晚期EGFR敏感突变。在这些第三代EGFR-TKI（奥希替尼、诺西替尼、奥希替尼、、、和PF-）中，奥希替尼是目前唯一获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局批准的药物。获EMA批准用于治疗EGFR突变药物（13）。奥希替尼作为单苯胺嘧啶衍生物，是一种新型EGFR-TKI，通过共价键不可逆地与EGFR结合，与野生型EGFR相比，能有效抑制不同突变类型（,,/ 和/）的EGFR（14））。奥希替尼在分子结构和药理学上具有鲜明的特点，

基于这些基础研究结果，设计了多项临床试验来阐明奥希替尼的临床活性和安全性，主要针对接受第一代EGFR-TKI治疗后出现获得性EGFR突变的晚期患者。AURA研究作为首个I/II期多中心临床研究，入组253例EGFR敏感突变且EGFR-TKI治疗后疾病进展的晚期患者（16）。127例突变患者中，客观缓解ORR为61 %，中位无进展生存期 (PFS) 为 9.6 个月。

最常见的不良事件 (AE) 是轻度事件，如皮疹、腹泻、恶心和食欲下降，很少有严重事件。在随后的 II 期临床研究中，210 名 EGFR 敏感突变、EGFR-TKI 治疗后疾病进展以及突变合并的晚期患者入组。入组患者每天一次口服奥希替尼 80 mg。最终 ORR 为 71%（17）。最近对 AURA 和 AURA 的汇总分析包括来自两项研究的 411 名晚期疾病和 EGFR-TKI 后疾病进展突变患者的数据），结果表明总 ORR为 66%，中位 PFS 达到 11.0 个月。基于这些令人鼓舞的研究结果，FDA 批准了奥希替尼作为一种具有“突破性疗法”的药物（18）.

终于，EGFR-TKI 的 III 期临床研究让梦想成为了现实（19）。在这项开放标签的随机对照研究中，419 名 EGFR 突变晚期患者在接受 EGFR 一线治疗后出现进展-TKI），被随机分配接受口服奥希替尼（80 mg，每天一次）或培美曲塞联合卡铂或顺铂化疗，最多六个周期的化疗。研究期间，化疗后患者可进行培美曲塞维持治疗，若化疗期间出现疾病进展，可换用奥希替尼继续治疗。该研究的主要终点是 PFS。

研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上：奥希替尼组患者的中位 PFS 明显长于化疗组，[10.1 vs 4.4 个月，风险比（HR）=0.30，P。此外，在 144 例中枢神经系统（CNS）转移患者中，奥希替尼组的中位 PFS 也比化疗组更长（8.5对比 4. 2 个月；HR=0.32）。

该试验的成功使奥希替尼成为EGFR-TKI治疗后疾病进展患者并结合EGFR敏感突变的标准治疗，也为奥希替尼提出了未来的几个发展方向。

首先，研究结果支持检测血浆循环肿瘤 DNA 突变的可行性，这表明当需要对肿瘤突变状态进行迭代测试时，它可能是一种替代方法。并且一些研究还指出，它还可以在探索肿瘤对奥希替尼的耐药性方面发挥重要作用（20）.

其次，Mok 等人。指出“一个关键的发现是，即使是 CNS 转移患者也能从奥希替尼中受益。” 正如我们之前在其他文章中提到的，肺癌的中枢神经系统转移率很高（约40%），但对于这组患者来说，有效的治疗方法很少，预后很差（21）。如果更多未来经过严格设计的前瞻性研究可以进一步阐明奥希替尼对中枢神经系统转移和EGFR敏感突变患者的疗效，此类患者的治疗方案可能会相应改写。

第三，在 AURA 试验中奥希替尼一线治疗队列中，EGFR 敏感突变的初治患者的 ORR 为 77%，中位 PFS 为 19.3 个月。西替尼在一线治疗中可能表现出更好的疗效。目前，“一线AURA”（）的III期临床研究正在进行中，主要目的是比较EGFR敏感突变患者的一线治疗，第一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼） ) 和奥希替尼。最终的结果非常有希望。

四、为进一步探索提升奥希替尼治疗效果的方案，部分中心对奥希替尼联合抗PD-L1单克隆抗体抗EGFR敏感突变（无论是否联合突变）及治疗患者进行了初步研究. 预测试。结果表明，联合组中约 52% 的患者实现了部分缓解，但令人不安的是，这些患者的间质性肺炎发病率一直居高不下。

最后但同样重要的是，虽然奥希替尼在EGFR敏感和EGFR突变的患者中显示出非常好的疗效，但耐药性的发生仍然是不可避免的。一些临床前研究发现，获得性耐药的再次出现可能主要是由EGFR突变引起的（20, 22）。目前有两项研究正在探索克服突变的新方法，并发现可能对A小鼠模型产生耐药性肿瘤特征(23, 24）。但是，这些治疗方案是否能够使患者受益，需要通过未来的临床试验来验证。

目前，奥希替尼获批的人群为：EGFR突变阳性，经EGFR-TKI治疗后疾病进展的患者。奥希替尼从药物研发到最终获批上市仅用了不到3年的时间，这也是迄今为止获批最快的抗肿瘤药物研发项目之一。作为《丽莎》主编的丽莎，将成为此类患者规范管理的一部分。而且，奥希替尼将成为未来第三代 TKI 研究的参考标准（18）。”

谢谢

没有任何

笔记

利益冲突声明：作者声明没有利益冲突。