EGFR-TKI阿美替尼2021.v1图源CSCO细胞肺癌2021版

随着国产第三代EGFR-TKI阿美替尼III期结果的发布，国内EGFR小分子靶向药物的选择已经非常完备。我们着眼于 2021 年版 CSCO 指南的药物建议。除上市较晚的阿美替尼外，其他药物均推荐为I级（1A类证据）。

这么多指南推荐EGFR靶向药物I级，我们在治疗过程中如何选择“布兵”？本文根据笔者的理解，对指南Ⅰ类推荐的EGFR靶向药物的使用进行解读，以期对临床工作有所帮助。

图片来源NCCN中文版2021.v1

资料来源：CSCO非小细胞肺癌2021版

EGFR-TKIs 之间的差异？

我们根据功能特点和上市时间将 EGFR-TKI 分为 3 代。

相关上市药品详情如下：

来源：作者

为什么有人说外显子19缺失突变()和外显子21突变(21)可能是两种病？

虽然各大指南和药品说明书都将EGFR-和EGFR-列为EGFR-TKI的敏感突变，但其实早在吉非替尼研究中就发现EGFR-TKI对EGFR-和EGFR-的疗效是差距非常大。所有的EGFR-TKI对EGFR-都比EGFR-更有效，因此有学者认为EGFR-和EGFR-可能是两种疾病。

图：阿法替尼与化疗 lux-lung 3、lux-lung 6 汇总 OS 研究的亚组分析表明，19-del 和两者的结果大不相同。

图 E：EGFR 组，阿法替尼优于化疗（阿法替尼 mOS = 31.7m 对比化疗 mOS = 20.7m；HR = 0.59；95%CI：< @0.45-0.77;P = 0001）;

图 F：EGFR-、化疗组倾向于受益（阿法替尼 mOS = 22.1m 与化疗 mOS = 26.9m；HR = 1.25；95 %CI：<@ 0.91-1.71;P = 0.16）。（图片来源：参考资料1）

奥希替尼是所有EGFR敏感突变晚期患者的首选吗？

由于奥希替尼的优异研究成果和NCCN的首选推荐，许多医生认为EGFR-TKI不再需要“安排”。如果家庭条件合适，患者选择奥希替尼是对的。然而，我们对 OS 结果的亚组分析结果进行了分析，统计树状图显示该亚组没有表现出丝毫的获益 HR 1.00(95%CI 0.71-1.40)。

考虑到第一代靶向药物和奥希替尼是患者的首选，但两者价格差距巨大，笔者认为奥希替尼对于晚期无脑点突变患者来说并不是一种非常划算的治疗模式转移。.

图：研究 OS 结果的亚组分析（来源：参考 6）

值得注意的是，在研究 OS 亚组分析中，亚洲人群 HR 1.00(95%CI 0.75-1.32)@ >. 但幸运的是，这是一场虚惊，在 ESMO 2020 上发表的中国队列研究 OS 结果显示，OS 延长了 7.4 个月，这与全球研究的 OS 获益一致。

亚洲人口主要来自日本人，为什么以日本人为主的亚洲人口没有从研究中受益，还需要进一步的研究来回答。

第二代靶向药物有哪些优势？

lux 局部 EGFR-TKI（阿法替尼与吉非替尼）的第一次头对头比较显示，阿法替尼的中位 PFS 为 11 个月与 0.10.9 个月，没有统计学上显着的益处，中位 PFS 确实具有可比性，但从长远来看，阿法替尼仍有一定优势。在 18 个月时，阿法替尼与吉非替尼是 PFS 人群 在 24 个月时，阿法替尼与吉非替尼的 PFS 人群分别为 18% 和 8%。

图：lux- vs. 研究结果：

阿法替尼 mPFS = 11m VS。吉非替尼 mPFS = 10.9m HR 0.73 (95%CI 0.57-0.95)@ >; p = 0.017

（图片来源：参考文献2）

阿法替尼最大的优势在于其作用机制。阿法替尼是公认的泛HER抑制剂，靶点很多，不仅作用于EGFR，还作用于HER-2和HER-4，所以对于一些罕见的EGFR突变（,,）我们可以优先使用阿法替尼。

阿法替尼还可用于含铂治疗失败（可通过医保报销）的无EGFR敏感突变的晚期转移性鳞状细胞癌患者，FDA批准将适应症扩大至无EGFR的晚期一线治疗敏感突变（未或 NMPA 批准， 不报销）。

达克替尼还与吉非替尼进行了头对头比较研究：1050，研究结果显示达克替尼相比吉非替尼 PFS 14.7mVS 显着受益于 mPFS。9.2m (HR = 0.59, P<0.0001）, OS 有利于 mOS 26.8mVS.34.@ >1m (HR 0.760; 95%CI 0.582-0.993; p = 0.0438) , 亚洲人口 mOS 29.@ >1mVS.37.7m（HR=0.759，双边P=0.0457）。注：1050次要终点ORR不阳性，理论上不统计OS，所以根据实验理论设计不能称为OS正面，严格来说，OS的好处需要进一步验证。

图：1050 （蓝色）与吉非替尼（棕色）的 OS 结果

资料来源：参考文献 3

对 1050 和外显子 21 突变的两个亚组分析发现，达克替尼对 PFS 和 OS 均有益，尤其是在有 21 个突变的患者中，中位 OS 分别为 32.5 个月和 23.2个月，达克替尼组延长 9.3 个月（HR = 0.665, P = 0.0203）奥希替尼组，单就疗效而言，作者认为21外显子突变患者应首选达克替尼。

A 组：1050：达克替尼与吉非替尼患者的 OS 结果。

图 B：达克替尼与吉非替尼在 1050:21 突变患者中的 OS 结果

（来源：参考文献 3）

-mPFS 19.3 个月结果令人惊叹

2021年5月19日，国家药监局官网显示，第三代EGFR抑制剂阿美替尼的新适应症上市申请将纳入优先审评审批，适应症为：表皮生长因子受体外显子19 具有缺失或外显子 21() 替代突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者的一线治疗。

随后，在ASCO会议上，阿美替尼公布了中国EGFR突变肺癌患者一线使用阿美替尼vs吉非替尼的III期研究数据，有力证明了其一线治疗获益，结果令人惊叹。

研究结果表明，与吉非替尼相比，使用阿美替尼作为一线治疗的患者的无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DoR）显着延长 - mPFS 19.3 个月 vs 9. @>9 个月 (HR 0.46, P < 0.0001）, mDoR 18.1 个月 vs 8.3 个月 (HR 0.@ >38，P<0.0001）。

图：研究数据（来源：作者）

尽管无法直接比较研究之间的数据，但可以提供一些有关趋势的信息。中国人群奥希替尼亚组分析数据显示，奥希替尼和第一代TKI的中位PFS分别为17.8个月和9.8个月（HR0.56）.并且该研究是第一个在中国人群中开展的第三代TKI一线治疗研究，能够更好地代表中国患者的实际情况，为中国患者提供更好的治疗选择。

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图：研究与研究数据对比

据悉，鲁顺教授正在对EGFR敏感突变的脑转移患者进行阿美替尼剂量与奥希替尼的头对头比较研究。这一结果可能会改变现有的肺癌脑转移患者指南。

最后，基于现有的指南建议、医疗保险政策和循证医学证据，对EGFR-TKI的建议如下：

参考

1. Chih-Hsin Yang 等人。- 对于 EGFR - 肺 (LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 0.6@>: 来自两个、3 的数据。[J]. .2015, Vol.16 (No.2)@>: 141-15< @1.

2. Park, K (Park, ) 等人。as -line of with EGFR - non-cell lung (LUX-Lung 7): a 2B, open-, .[J]. . 2016, Vol.17(No.5)@>: 577- 589.

3. 吴 YL, Y, Zhou X, et al. 作为 EGFR--非-细胞肺的线 ( 1050): a, open-, 3. . 2017; 18(1 1): 1454-1466.

4.莫TSK, Y, Zhou XD, et al. 非细胞肺和EGFR-[J].J Clin,2018,36(22)@>:2244 -2250.

5.莫TSK, Y, Zhou XD, et al. (OS) 从 1050 开始：a Ⅲ with as -line for (pts) with EGFR [EB/OL]。ESMO 亚洲 2019, .

6. SS、J、D 等。with in ,EGFR- [J].N Engl J Med, 2020, 382(1):41-50.

7.卢 S 等人。(HS-, Au) (G) 的 III 线具有或非细胞肺 () 和 EGFR 外显子 19 del 或 ()。ASCO 2021. 9013.

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