JCO尼联合贝伐单抗的临床疗效，展现超强疾病控制能力

劳拉替尼是第三代ALK-TKI，在第一代和第二代ALK-TKI耐药后显示出良好的临床疗效。但劳拉替尼进展后，除了标准化疗外，免疫治疗效果尚不明确，后续治疗手段有限。近年来，随着TKI的进展，TKI与抗血管药物联合应用显示出良好的临床疗效。近日，JCO在线发表了劳拉替尼联合贝伐单抗的临床案例。 ALK-TKI经多药耐药后，表现出优越的疾病控制能力和对脑转移的良好控制。一起学习吧：

患者 A：

51岁女性患者，无吸烟史。右下叶肿块，双侧肺结节伴小脑转移。 ALK重排，肺腺癌。

患者的治疗以颅内疾病为主。患者接受克唑替尼、艾乐替尼和布加替尼作为三线ALK-TKI、全脑放疗和立体定向放射外科（SRS）治疗，影像学仍显示疾病进展，在布加替尼方案中加入卡铂+培美曲塞，四个周期后仍显示疾病进展。

改用劳拉替尼治疗后，实现了部分缓解 (PR)。但患有认知障碍、高脂血症和脂肪酶升高的患者减少了 25% 的剂量。劳拉替尼治疗三个月后，患者大便失禁加重，MRI 显示软脑膜转移。然后恢复全剂量的劳拉替尼并进行立体定向放射治疗。三个月后，患者的脑转移瘤增大，表明疾病进展，患者的失衡增加。

随后用劳拉替尼加贝伐单抗治疗（每三周 15 mg/kg）。 PR 是通过将总病灶大小 (SPD) 测量值减少 68% 和体积减少 82% 来实现的。

患者失衡得到改善，加用贝伐单抗没有明显的副作用。无进展生存期 (PFS) 9.1 个月。此后，因怀疑软脑膜转移，改用吉西他滨+长春瑞滨治疗。

患者 B：

56岁女性患者，20年吸烟史，IIIA期非小细胞肺癌。患者接受顺铂+培美曲塞作为新辅助治疗，随后进行手术切除和术后放疗。手术标本活检显示 ALK 重排。

术后 8 个月，出现有症状的脑转移瘤，接受了克唑替尼、手术切除和 SRS 治疗。克唑替尼用了两年，后来因为硬脑膜转移用了艾乐替尼。用阿来治疗两年后，患者改用布加替尼，治疗两个月后发现脑转移灶增加。然后在布加替尼的基础上，加用卡铂+培美曲塞和贝伐单抗，但经过三个周期的治疗后，患者感到恶心，停用布加替尼和卡铂。在贝伐单抗+培美曲塞的两个周期中，患者出现持续性难以忍受的头痛，脑部 MRI 显示左侧软脑膜转移灶扩大。腰穿细胞学ALK阴性，脑脊液DNA测序显示EML4-ALK融合，仍使用ALK-TKI。

患者改用劳拉替尼，头痛恶心症状得到改善，达到PR。劳拉替尼唯一的副作用是手部轻度肿胀。然而，3个月后，无症状脑转移瘤增加了25%，表明对劳拉替尼迅速产生耐药性。

然后使用贝伐单抗（每 3 周 10 mg/kg）+ ，由于同时进行全剂量抗凝，因此选择 10 mg/kg 剂量。

劳拉替尼+贝伐单抗重新控制疾病，最佳反应为SD，体积分析肿瘤耗竭程度为8%（图2）。

PFS 为 5.4 个月，几乎是单独接受劳拉替尼的患者的两倍。

随后发现颅内（体积增加 40%）和颅外进展（新的肝转移）。患者停用贝伐单抗，接受劳拉替尼联合吉西他滨治疗。

据我们所知，这是贝伐单抗+劳拉替尼治疗劳拉替尼耐药的ALK重排肺癌患者的首次报道。两名患者都有症状性中枢神经系统疾病，并接受了三代 ALK TKI、化疗和放疗，后续治疗选择很少。贝伐单抗+劳拉替尼联合治疗的PFS为5-9个月，明显超过劳拉替尼单独治疗的PFS。两名患者对联合治疗的耐受性良好。 ALK重排肺癌患者在劳拉替尼耐药后没有其他获批的靶向治疗，因此前瞻性探索该组合在劳拉替尼耐药情况下的疗效具有重要意义。

对于劳拉替尼耐药患者，劳拉替尼联合贝伐单抗可能有助于规避靶向或脱靶耐药。靶向获得性耐药以 ALK 激酶结构域突变为主，尤其是持续 ALK-TKI 治疗可能导致多个 ALK 突变，可能不适合 ALK-TKI 单药治疗。此外，连续使用 ALK-TKI 可能会更快地导致 ALK 融合以外的突变，包括 EGFR/MAPK 通路的激活。鉴于抗 VEGF 药物在调节肿瘤微环境中的潜在作用，在第三代 TKI 中添加抗 VEGF 药物可能会增加 PFS。贝伐单抗+奥希替尼的联合治疗已在EGFR TKI耐药的EGFR突变肺癌患者中进行了类似策略的研究，该联合治疗已被证明是安全有效的。

劳拉替尼 + 贝伐单抗的组合显示出良好的临床活性，并且在接受包括劳拉替尼在内的多种一线 TKI 治疗的患者中是安全的。这些发现支持抗血管生成疗法加 TKI 在驱动基因阳性患者中的治疗潜力。事实上，这种抗血管类治疗药物在EGFR/ALK等靶向治疗中有多种用途。

1.抗击耐药，稳定病情

除了上述ALK的例子，EGFR领域也有一些小样本的研究。 EGFR靶向药物耐药后，阿帕替尼联合TKI，有效率28.6%，疾病控制率100%。虽然效率不是很高，但稳定病情不进展的能力还是非常有把握的。

2.最初联合TKI，患者复发时间的PFS指标优于TKI。

以一项经典研究为例，TKI 联合贝伐单抗与单独使用 TKI 相比，在 PFS 方面具有显着优势。目前，联合治疗也已写入一线治疗建议指南。

3.抗血管药物可以增加血脑屏障的通透性，对脑转移有一定的控制作用。

等人发表了贝伐单抗联合一线化疗或二线厄洛替尼治疗非鳞状无症状脑转移瘤的前瞻性 II 期研究。该研究包括IV期非鳞状细胞癌患者，无症状性脑转移，ECOG评分0-1，无咯血史，无抗凝治疗，病理无混合鳞状细胞成分。其中，67例患者接受贝伐单抗联合紫杉醇和卡铂一线化疗（B+CP：贝伐单抗15mg/kg，q3w；紫杉醇/m2、q3w，卡铂AUC=6、 q3w；不超过6个周期），24例患者接受贝伐单抗联合厄洛替尼作为二线治疗（B+E：贝伐单抗15 mg/kg，q3w；厄洛替尼150 mg/d）。该研究的主要终点是 6 个月的 PFS，次要终点是 ORR、OS 和安全性。结果显示，一线B+CP组和二线B+E组6个月PFS率分别为56.5%和58.0%，中位 PFS 期分别为 6.7 个月。 6.3 个月；中位 OS 分别为 16.0 个月和 12.0 个月；总体 ORR 分别为 62.7% 和 1，2.5%，颅内脑转移瘤的 ORR 分别为 61.2% 和 20.8%，ORRs颅外病变分别为 64.2% 和 1, 2.5%。从安全性来看，≥3级的不良事件发生率较低，值得关注的颅内出血发生率在B+CP组为1.5%，在B组为0 +E组。上述结果进一步表明贝伐单抗联合一线化疗或二线厄洛替尼治疗未经治疗的无症状非鳞状脑转移瘤患者具有良好的疗效和可接受的安全性。遗憾的是，受限于当时研究的纳入条件，二线B+E组患者并未根据表皮生长因子受体（EGFR）突变状态筛查EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，可能会降低二线B+E组的疗效。无论如何，这项前瞻性研究表明，贝伐单抗可以穿过血脑屏障，是无症状脑转移的晚期非鳞状细胞癌患者的新选择。

对于脑水肿或放射性坏死的治疗，贝伐单抗更是不可或缺。多例病例报告和小规模II期研究证实，贝伐单抗可改善放射外科术后瘤周水肿，减少脑坏死面积。

因此，对于驱动基因阳性的患者更容易发生脑转移，及时加用抗血管药物也是治疗的智慧之一。

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