非小细胞肺癌的主要治疗方法是什么？如何治疗？

非小细胞肺癌（）仍是肺癌中最常见的恶性肿瘤，近年来其死亡率呈上升趋势。非小细胞肺癌占肺癌的80%以上，绝大多数患者发现处于晚期不可手术阶段。化学疗法曾经是非小细胞肺癌的主要治疗方法，但由于其显着的副作用。化疗逐渐退出历史舞台。

近年来，细胞和分子生物技术发展迅速，研究人员开始针对关键基因和调控分子进行治疗。靶向药物也应运而生。一般来说，靶向药物可以分为两类。一类是针对肿瘤血管生成，包括抗血管内皮生长因子和内皮抑素单克隆抗体。它们抑制血管生成和生长，从而减少内皮细胞转移。另一种是作用于肿瘤细胞信号转导通路的小分子，它们通过抑制信号转导来抑制肿瘤的生长。在开始靶向治疗之前，患者必须进行基因测序以确定其基因型。

目前，表皮生长因子受体 (EGFR) 和间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 是最常见的突变靶点，针对 EGFR 和 ALK 的靶向药物也已经产生了几代以克服耐药性。本系列简要介绍靶向EGFR和ALK的第三代靶向药物。

EGFR 是受体酪氨酸激酶 ErbB 家族的成员。活化的EGFR可通过信号转导刺激PI3K-AKT-mTOR、STAT、MAPK等通路，最终导致细胞增殖和肿瘤发生。大多数非小细胞肺癌患者都有EGFR突变，最常见的EGFR突变是和。外显子突变主要与耐药性突变有关。图 1 说明了 EGFR 信号传导的转导过程。 EGFR-TKI作用于EGFR靶点时，可以抑制下游信号的传递。

图1.EGFR信号转导过程

第一代EGFR-TKI

(吉非替尼)、(厄洛替尼)和(埃克替尼)是第一代EGFR-TKI，它们都是可逆的。吉非替尼于2015年被美国食品药品监督管理局（Food and Drug ）（FDA）批准为一线药物。其临床研究被称为。

1998年，吉非替尼I期临床研究显示出良好的耐药性和疗效。参加 2004 年 ISEL 研究的 1692 名患者的初步结果表明，吉非替尼延长了无进展生存期 (PFS)。此后，中国、日本、新加坡等亚洲国家相继开展了Ⅲ期研究。这是第一个比较吉非替尼与卡铂和紫杉醇的大型随机对照试验。将1217例腺癌患者分为两组，一组为口服吉非替尼250 mg/d，另一组为口服卡铂+紫杉醇。主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）和不良事件。最终结果显示，吉非替尼的 PFS（9.5vs6.3 个月）和 ORR（71.2%vs47.3%）均高于化疗组（表1)。吉非替尼被证明比化疗更有效。

表1.EGFR-TKI与一线化疗比较

厄洛替尼与卡铂和吉西他滨的比较在中国进行了研究。厄洛替尼组和化疗组的 PFS 分别为 13.1 个月和 4.6 个月，厄洛替尼组的有效率高达 83%，而化疗组仅为36%（表1）。 1)。作为厄洛替尼的第一项对照研究，即研究，与研究同等重要。西方研究还将厄洛替尼与化疗组进行了比较。两组的PFS分别为9.7个月和5.2个月，厄洛替尼的获益相同。

该研究是埃克替尼的一线比较化疗研究。在这项研究中，埃克替尼组的 PFS 比化疗组长（11.2 个月 vs 7.9 个月）并且不良反应减少（54.1 % 至 9 0.5%）。埃克替尼的研究首次证明它比化疗更有益，确立了其在一线治疗中的地位。

第一代 EGFR-TKI 在 PFS 和 ORR 方面均显示出比标准化疗更好的临床益处。因此，第一代EGFR-TKI越来越多地被批准用于一线治疗。

一些研究人员对第一代靶向药物进行了比较研究，以确定最佳的药物治疗方案。在 0901 研究中，256 名 EGFR 外显子 19 或 21 突变的晚期非小细胞肺癌患者随机接受厄洛替尼或吉非替尼，并比较 PFS 和 OS。结果显示，厄洛替尼组和吉非替尼组的PFS和OS分别为13..1个月和22..7个月。

不幸的是，0901 研究没有持续下去，也没有明确证实厄洛替尼在临床上比吉非替尼更有效。另一项名为埃克替尼的研究比较了埃克替尼和吉非替尼在晚期非小细胞肺癌二线和三线治疗中的疗效和安全性。埃克替尼和吉非替尼的 PFS 分别为 7.8 个月和 5.3 个月； OS 为 20.9 vs 20.2 个月（表2）。在本研究中，PFS 和 OS 结果相似，但埃克替尼的安全性低于吉非替尼（60.5% vs 70.4%)，这可能与埃克替尼的高选择性有关。这两项研究的分析表明，3个第一代EGFR-TKI在延长PFS方面没有显着差异并且在不利影响方面相似。

表2.EGFR-TKI临床试验比较

第二代EGFR-TKI

第一代 EGFR-TKI 已使患者受益，但耐药性依然存在。第二代EGFR-TKI是不可逆的药物，其靶点比第一代EGFR-TKI多，因此副作用更大。在 LUX-Lung 3 研究中，与顺铂和培美曲塞相比，（阿法替尼）和化疗组的 PFS 分别为 11.1 个月和 6.9 个月（表 1).基于这项研究，阿法替尼被批准为一线药物。在LUX-Lung 6研究中，阿法替尼与吉西他滨/顺铂化疗组进行比较，PFS分别为1.0个月和5.6 个月（表 1)。虽然 LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 研究中 PFS 显着延长，但与化疗组相比 OS 没有显着差异。在 LUX-Lung 7 中研究中，阿法替尼和吉非替尼在 PFS 方面相似（11..9 个月）（表 2)。从 0901、 和 LUX-Lung 7 的比较分析中，有第一代和第二代EGFR-TKI在PFS、OS和安全性方面的疗效和安全性无显着差异。

在 -1050 研究中，另一个第二代 EGFR-TKI（达克替尼）是与吉非替尼相比的一线药物。结果显示，达克替尼和吉非替尼的PFS分别为14.7个月和9.2个月。尽管达克替尼在 PFS 方面处于领先地位，但仍有 66.5% 的患者因毒性需要调整剂量（表2)。

第三代EGFR-TKI

随着第一代和第二代EGFR-TKI的使用，大多数患者产生耐药性，主要是由于外显子（外显子20)的突变。因此，研究人员专注于二线治疗，第三代EGFR-TKI（奥希替尼）应运而生。

奥希替尼是一种抑制突变的不可逆酪氨酸激酶抑制剂。 AURA 系列研究是对奥希替尼疗效和安全性的评估。在一项 III 期研究中，奥希替尼用于治疗耐药患者，并与顺铂/培美曲塞进行了比较。结果显示，PFS 10.1vs4.4 个月，ORR 71% vs 31%。重要的是，奥希替尼的颅内 ORR 为 70%，并显示可预防癌症转移（表 1)）。基于这项研究，奥希替尼被批准用于EGFR突变的二线治疗。奥希替尼 西替尼在二线治疗中的优异表现为突变患者提供了更多的生存获益。

后来，研究人员专注于一线治疗。在该研究中，将奥希替尼的一线治疗与第一代 EGFR-TKI 的标准组进行了比较。奥希替尼显着改善了 PFS（18..2 个月）并且耐受性良好。此外，患者无突变，最常见的耐药机制是MET扩增和突变（表2)）。结果充分证明了奥希替尼在一线治疗中的地位，一线PFS和OS均优于一线治疗。和第二代 EGFR-TKI。

基于这项研究，奥希替尼被 FDA 批准用于一线治疗。当然，奥希替尼不可避免地会产生耐药性。等。对治疗前后接受奥希替尼治疗的 EGFR 突变肺病患者进行测序。在 15% 的初始患者和 14% 的治疗患者中发现组织学变化，主要是鳞状细胞。 19%的一线患者发生脱靶突变。

参考文献

1. 用于非细胞肺。

2. 在 EGFR 肺中。

3.为EGFR外显子20非细胞肺。

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