贝伐珠单抗联合化疗，延长良好反应乳腺癌患者生存，探索疗效的标志物

本期小结

01 贝伐单抗联合化疗延长乳腺癌患者生存期，疗效好

这项最近发表在 of 上的研究表明，贝伐单抗联合化疗提高了部分 HER2 阴性乳腺癌患者的生存率，同时还探索了预测反应的标志物。

这项II期临床试验（ ）包括150例可手术的HER2阴性无转移乳腺癌患者，其中138例接受了化疗，其中132例接受了随机分组：66例患者单独接受化疗，66例患者接受化疗，接受贝伐单抗联合化疗。残留癌症负担（RCB）用于评估治疗效果，其中RCB等级0-I被认为对治疗反应良好，RCB等级II-III被认为对治疗反应差。

结果发现，新辅助治疗后38例患者达到RCB 0-I级，其中23例患者达到RCB 0级，即病理完全缓解；73名患者达到RCB II级；21 名患者达到 RCB III 级。

但对治疗反应不佳的患者（RCB II-III）的 DFS 没有显着改善。该研究还发现，免疫相关基因的更高表达与更好的治疗反应有关。

对治疗反应良好的患者生存率显着提高

免疫表达较高的患者治疗效果较好

在安全性方面，贝伐单抗治疗与不良反应数量增加有关，包括出血事件、高血压、感染和发热性中性粒细胞减少症。但患者的ECOG PS评分不受影响，对化疗的耐受性尚可。

研究人员认为，抗 VEGF 疗法可能不仅具有抗血管生成作用，还可能具有免疫调节作用。在常规化疗中加入贝伐单抗可以降低肿瘤细胞免疫逃逸的可能性，提高完全病理缓解的患者比例。这一观点也得到免疫相关基因表达增加的支持。未来，可以进一步研究免疫反应标志物与患者对治疗的反应之间的关系，以发现更有可能从贝伐单抗治疗中受益的患者。

参考：

von der H、Lien T、X 等人。ER [2020 年 6 月 3 日]。诠释J。2020;10.1002/ijc..doi:10.1002/ijc..

02 胰腺癌同源重组基因突变，一线含铂化疗更有利

最近，纪念斯隆凯特琳癌症中心的一项研究发现，携带同源重组基因突变的晚期胰腺癌患者从一线铂类化疗中获益更大。该研究为胰腺癌患者的最佳治疗提供了更精细的分层。研究发表于。

同源重组（ion，HR）是指发生在非姐妹染色单体之间或同一染色体上含有同源序列的DNA分子之间或分子内的重组。HR通过使用与另一条未受损染色体相同的DNA，使受损染色体能够自我修复。HR 蛋白 (HRm) 中的突变，例如，导致同源重组缺陷 (HRD)，从而破坏基因组完整性。

研究人员回顾性分析了胰腺导管腺癌（PDAC）患者的基因测序和生存数据，以评估HR状态和HRD基因特征在预测肿瘤治疗效果中的作用，从而进一步优化治疗选择。

该研究包括 2013 年 10 月至 2019 年 7 月期间接受治疗的 262 名晚期 PDAC 患者，所有患者均具有种系和体细胞基因检测数据。

中位年龄为 64 岁（IQR：56-73），230（88%）名 IV 期患者），61% 的患者接受铂类药物治疗。

研究人员对常见同源重组基因（,,, ATM, BAP1、, BLM,,,,,, NBN,,,,,）突变的HRm状态进行分组比较：种系/体细胞突变，核心突变（ ,)/非核心突变，单等位基因/双等位基因突变。

在 262 名患者中，50 名（19%）患有 HRm（15% 种系和 4% 体细胞）。由于基因组不稳定性和预后没有显着差异，因此将两组一起分析。

患者的中位总体随访时间为 21.9 个月（95%CI：1.4-57.0）。中位总生存期 (OS) 为 1< @5.5 个月（95%CI：14.6-19），中位无进展生存期（PFS）为 7 个月（95%CI：6.1-< @8.1）。

在一线 (1L) 铂类治疗患者中，与没有 HRD 的患者相比，HRD 患者的 PFS 有所改善（HR：0.44，95% CI：0.29-0.67 ,P

HRD 患者从一线铂类治疗中获益最大

多变量分析显示，无论一线治疗如何，HRD 患者的 OS 均有所改善，但大多数患者在治疗期间接受了铂类治疗。

双等位基因突变 (11%) 和核心突变 (12%) 的患者具有更高的遗传不稳定性，与非铂类治疗相比，一线铂类治疗显着延长 PFS。

本研究结果显示，PDAC患者的HRm提示同源重组丢失的患者，但这些患者一线铂类治疗的预后相对较好。同时，具有双等位基因突变和核心突变的患者更有可能从铂类治疗中受益。

参考：Park W, Chen J, Chou JF, et al: in and . 临床研究，2020

03

EGFR突变，奥希替尼联合MEK或ERK抑制剂可延缓耐药

具有表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的非小细胞肺癌 () 患者对第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 奥希替尼反应良好，但一些患者会出现原发性耐药药物。发表在该杂志上的一项基础研究探讨了 MEK 或 ERK 抑制剂联合奥希替尼治疗 EGFR 突变的可行性。结果发现，奥希替尼联合MEK或ERK抑制剂可增强EGFR突变细胞的凋亡，延缓EGFR突变的治疗。耐药性的发生有一定的临床提示。

研究人员在体外构建细胞系，通过改变细胞数量观察药物对细胞存活的影响；通过流式细胞仪检测V阳性细胞，观察细胞凋亡；通过Blot方法检测下游信号通路的激活；采用体内和裸鼠异种移植模型观察药物组合的效果。

奥希替尼联合 MEK 或 ERK 抑制剂协同降低细胞活力并增强 EGFR 突变细胞的凋亡诱导能力，而不是 EGFR 野生型细胞。

联合治疗组的细胞存活率显着降低

不仅如此，联合疗法对原代奥希替尼耐药细胞也具有一定的杀伤能力。

联合治疗延缓耐药性的发生

在体外和体内实验中都观察到，连续或间歇性地给予 MEK 或 ERK 抑制剂可以延缓奥希替尼耐药性的出现。

体内实验证实了联合治疗的功效

这项研究提供了强有力的临床前证据，支持靶向 MEK/ERK 信号作为一种策略来延迟或预防对奥希替尼的原发性和获得性耐药性的发展，以提高奥希替尼的长期疗效。不仅如此，从临床角度来看，这些数据支持奥希替尼联合 MEK 或 ERK 抑制剂对 EGFR 突变患者的间隔治疗方案。

参考：

顾杰，姚W，施P，等。肺中的MEK或ERK[J]. , 2020.

04

或晚期胃食管癌的有效一线治疗选择

标准一线治疗转移性胃食管腺癌患者的客观缓解率 (ORR) 约为 40%。（亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂）作为其他胃肠道癌症如胰腺癌和结肠癌的一线治疗是有效的。那么，晚期胃食管腺癌一线治疗的临床疗效如何？

Park 等人的一项开放标签、单臂、II 期研究。华盛顿大学医学院的研究表明，一线治疗（HER2）-阴性晚期胃食管癌，联合一线曲妥珠单抗）的ORR为85%，治疗阳性晚期患者的ORR为85%。胃食管癌; 对于晚期胃食管癌患者，是一种有效的一线治疗方法。研究结果已发表在 JAMA 上。

该研究纳入了 ECOG PS 评分≥2、可测量疾病以及无法手术的食管、胃或胃食管交界处局部晚期、复发或转移性腺癌的患者。研究目的是评价晚期胃食管腺癌患者一线治疗的临床疗效和安全性，估计样本量包括41例阴性患者；阳性患者没有入组目标，但允许他们接受曲妥珠单抗联合治疗。

给药剂量为：氟尿嘧啶，400 mg/m2 推注，随后 2400 mg/m2 连续静脉输注 46 小时；亚叶酸，400 毫克/平方米；伊立替康 180 毫克/平方米；奥沙利铂 85 毫克/平方米。在阳性患者中给予曲妥珠单抗，初始负荷剂量为 6 mg/kg，随后每 14 天 4 mg/kg。

主要终点是根据实体瘤反应标准1.第 1 版评估的 ORR。次要终点包括安全性、PFS、OS 和反应持续时间。

结果显示，共纳入67例患者，中位年龄59.0岁，男性56例（84%），阳性患者26例（39%）。

中位随访时间为 17.4 个月。阴性组的 ORR 为 61%（25​​/41 名患者），阳性组为 85%（22/26 名患者，包括 1 名完全缓解的患者）。

67 名阴性和阳性晚期胃食管癌患者对治疗的反应。

A：阴性患者靶病变相对于基线的最佳百分比变化；B：阴性患者的反应时间和反应持续时间；C：阳性患者靶病灶相对于基线的最佳百分比变化；D：阳性患者缓解持续时间的反应时间和反应持续时间。

阴性组中位PFS为<@8.4个月，中位OS​​为15.5个月；阳性组中位PFS为13.8个月，中位OS​​为13.8个月。19.6 个月。

在安全性方面，56 名 (84%) 患者经历了剂量调整或治疗延误。最常见的毒性是中性粒细胞减少症（91%，n=61）、腹泻（63%，n=42））、周围感觉神经病变（61%，n=41）和恶心（48%，n=32），无意外毒性。

结论：在晚期胃食管腺癌患者的一线治疗中，联合或不联合曲妥珠单抗的方案显着改善了 ORR 和 PFS。可见，对于维持功能状态的患者，该方案可能是一种合理的治疗选择；同时，对于阳性患者，曲妥珠单抗联合用药似乎是安全的。

参考：

Park H，Jin RU，Wang-A，等。为：A 2 [J]．贾马。Epub 2020 年 5 月 2 日9.

05

在新治疗的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中，与 R-CHOP 相比，G-CHOP 能否提高 PFS？

当与 CHOP 方案 (G-CHOP) 联合用于晚期弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者时，靶向 CD20 蛋白的单克隆抗体 (G) 显示出良好的活性和安全性。III 期 GOYA 研究 () 最近发表在 of & 探讨了 G-CHOP 方案和 R-CHOP 方案在未经治疗的患者中的疗效和安全性。

入组患者年龄≥18 岁，既往未经治疗的晚期疾病，被随机分配接受 G-CHOP 方案或 R-CHOP 方案。主要研究终点是研究者评估的 PFS。次要终点包括 OS、发生其他事件的时间和安全性。

共有 1418 名患者被随机分组​​，其中 1414 名被纳入最终分析（G-CHOP，N=704；R-CHOP，N=710）。G-CHOP 和R-CHOP 分别为 63.8% 和 62.6% (HR=0.94,95%CI0.78-1.12;p= 0.@ >48）. 次要终点的结果并未显示 G-CHOP 优于 R-CHOP。

研究计划

5 年 PFS 和 OS

总体而言，PFS 亚组分析的结果与一般人群的 PFS 一致，根据分层因素和基线特征，在任何亚组中的治疗组之间均未观察到显着差异

在一项探索性分析中，在生发中心来源的 B 细胞患者中，G-CHOP 明显优于 R-CHOP，这可能与某些驱动基因的改变有关。

G-CHOP 的安全性符合预期，未观察到新的安全事件。与 R-CHOP 相比，3-5 级不良事件（75.1% vs 65.8%）、严重不良事件（45.8%）在G-CHOP arm @4.4% vs 3<@8.4%）和致命不良事件（6.1% vs 4.4%）。最常见的致命不良事件是感染。与 R-CHOP 组 (4.9%) 相比，G-CHOP 组 (<@8.7%) 发生迟发性中性粒细胞减少症的概率更高。

这项研究的结果表明，在先前未治疗的患者中，与 R-CHOP 方案相比，G-CHOP 方案没有显示出 PFS 益处。次要研究终点的结果与主要研究终点一致。目前，对生物标志物的进一步探索性分析和研究正在进行中。

参考：

Sehn, LH, , M., Trněný, M. 等。GOYA 的 A 、开放式、III 或加上 B-Cell 中的 CHOP。J 13, 71 (2020).

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本文首发：医学肿瘤频道