杨宇附属第二医院：恶性浆膜腔积液的治疗展开分享

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杨宇教授解析恶性浆液性积液治疗的关键，联合治疗可能带来更大的益处！

恶性浆液性积液是晚期肺癌的常见并发症，分为恶性胸腔积液、恶性腹水和恶性心包积液[1]。肺癌以胸腔积液为主，心包积液次之，腹水少见。大约20%的初诊肺癌患者有胸腔积液，在肺癌的发展过程中，60%-70%的患者最终会出现胸腔积液。

以往治疗恶性胸腔积液的主要方法是局部穿刺或引流和腔内给药，但不能从根本上减少或消除积液的形成，经常出现多次穿刺和大量积液会引起局部感染、疼痛、浆膜增厚、积液等并​​发症，导致低白蛋白血症、体重减轻、虚弱无力。鉴于此，内科肿瘤频道特邀哈尔滨医科大学第二附属医院杨宇教授分享和探讨恶性浆液性积液的治疗。

恶性浆液性积液的肺癌患者预后差，治疗困难

杨宇教授分享：“恶性胸腔积液出现的主要原因是肿瘤细胞侵入胸膜。我们将这种类型的肺癌定义为IV期。可见恶性胸腔积液往往是一个特征。性表现，此类患者的预期寿命将明显缩短。如果不进行靶向药物治疗，晚期肺癌的生存时间很少超过一年；合并胸腔积液后，患者的生存时间往往不超过一年，大部分患者的生存期为3-6个月。此外，肺癌合并胸腔积液也会影响患者的生活质量，大量胸腔积液会导致患者呼吸困难、坐立不安。躺下，还会使病人的营养严重流失。”

穿刺引流治标不治本，抗血管生成药物带来新的安全治疗方法

谈及恶性浆液性积液的治疗方案，杨宇教授说：“以肺癌为例，肺癌患者腹水较少见，心包积液和胸腔积液较多见。对于胸腔积液，局部穿刺置管引流可缓解患者胸闷、气短等症状，但单纯的穿刺置管引流布局并不能治愈症状，需从根本上减少积液的形成。

在临床实践中，除了穿刺引流等局部治疗方案外，还选择全身治疗。此外，单纯的穿刺引流，由于渗透压的变化，患者可能会在数小时后渗出更多的液体。因此，在胸腔积液的治疗中，常在引出胸腔积液的同时，将化疗药物、生物制剂、抗血管生成药物等药物注入胸膜腔，以抑制胸腔积液。胸腔积液的发生。

近年来，越来越多的重组人内皮抑素被用于临床治疗恶性浆液性积液。作为国产抗血管生成药物，重组人内皮抑素安全性好，与输液化疗药物相比，无剂量相关毒性。通过调节毛细血管的正常化，可以有效控制浆膜腔积液的形成和发展。

在恶性浆液性胸腔积液的治疗进展方面，在2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，一项针对不同剂量重组人内皮抑素与铂类胸腔灌注治疗的患者的研究恶性胸腔积液 对积液的晚期疗效和安全性研究包括在会议报告中。研究结果显示，增加重组人内皮抑素胸腔给药剂量，但不良反应并没有明显增加，重组人内皮抑素高剂量组和常规剂量组的不良反应发生率明显低于重组人内皮抑素组。铂单药治疗。药物组。

另外，目前肺癌的治疗已经进入肿瘤免疫治疗时代。最新研究表明，除了渗透压的变化外，患者发生恶性浆液性积液后，浆膜腔局部微环境也会出现免疫抑制。状态 [2]。大量免疫调节负性的细胞、树突状细胞、巨噬细胞等会在浆液腔内堆积，呈免疫抑制状态。现在免疫治疗已经进入肿瘤治疗的主要领域，这也预示着未来，恶性血浆腔内积液患者或许也可以选择免疫治疗药物。 "

III期研究证明重组人内皮抑素在疗效和安全性方面的综合优势

杨宇教授提到：“内皮抑素是迄今为止对血管生成抑制作用最强的内源性因子[1]。多项研究表明，重组人内皮抑素对VEGF家族具有广泛的作用。 -血管和抗淋巴管生成作用，可重塑肿瘤血管结构使其正常，减少渗漏和浆液性积液的产生[3-5]。

近年来，许多研究探讨了重组人内皮抑素与化疗在恶性浆液性胸腔积液中的应用，其中一项研究将重组人内皮抑素和/或顺铂在恶性胸腹腔积液治疗中的腔内应用。 的前瞻性、随机对照、国家多中心 III 期临床研究表明，重组人内皮抑素的客观缓解率（ORR）与单用顺铂相当（48.51% vs. 46.39%，P>0.05），与单药相比，两药联用显着提高ORR（63%，P=0.0189）@ > ; 亚组分析显示重组人内皮抑素对出血性积液更有效，即重组人内皮抑素的ORR明显优于单用顺铂（重组内皮抑素组71.05%，联合组8< @0.00%，顺铂组 45.16%，P =0.0090）。在安全性方面，重组人血管内皮抑素的安全性较好，单独使用时不良事件（AEs）的发生率明显低于顺铂（P=0.0005），且与顺铂联合使用时 AE 的发生率明显高于单独使用顺铂）。与顺铂相似（P=0.2866）。本研究表明，如果患者能够耐受，联合治疗可以更快地抑制恶性浆液性积液的形成。”

CSCO发布指导重组人内皮抑素标准化应用共识

2020年，中国临床肿瘤学会（CSCO）发布了《重组人内皮抑素治疗恶性浆液性积液临床应用专家共识》（以下简称《共识》）[6]。杨宇教授分享说：“CSCO的专家共识和指南由于更新快、实用性强，近年来被肿瘤学家广泛接受。我们都知道腹腔和胸腔的体积较大，而心包体积大于心包体积，但《共识》将恶性胸腔积液、腹水和心包积液分别在用药剂量上加以区分，提高了临床实用性。

恶性胸水和腹水的治疗选择：

(1）重组人内皮抑素单药治疗：对于不能耐受化疗的患者，推荐重组人内皮抑素单药治疗。常用推荐剂量为45mg/次（恶性胸水）或60mg/次（恶性腹水） .

(2）重组人内皮抑素联合化疗：对于能够耐受化疗的患者，常规推荐重组人内皮抑素联合顺铂。重组人内皮抑素常规推荐剂量为45mg/次（恶性胸腔积液）或60mg/次（恶性腹水），顺铂推荐剂量为40mg/次。

恶性心包积液的治疗选择：

（1）重组人内皮抑素单药治疗：对于血性心包积液和不能耐受化疗药物的患者，推荐重组人内皮抑素单药治疗（推荐剂量为30mg/次）。心包腔内灌注重组人内皮抑素，每周1-2次，共3次。

(2）重组人内皮抑素联合顺铂治疗：对于非血性心包积液和能耐受化疗的患者，常规推荐重组人内皮抑素联合顺铂治疗。重组人内皮抑素常规推荐剂量为30mg/次，顺铂推荐剂量为20-40mg/次。

由于顺铂为化疗药物，临床使用中需注意其不良反应管理。同时顺铂也需要水合，在使用上不如重组人内皮抑素方便。但如果患者能耐受，则两药合用效果更好。 "

改善患者一般状态，联合用药前景广阔

针对重组人内皮抑素在恶性浆液中的应用前景，杨宇教授表示：“恶性浆液是全身性疾病进展的局部表现。因此，重组人内皮抑素的局部治疗需要结合更有效的全身治疗，使患者的病情得到更好的控制。

重组人内皮抑素不仅可以与顺铂联用，还可以与卡铂、紫杉醇等化疗药物联用，或与白介素2、甘露聚糖肽等生物制剂联用。同时，基础研究表明，当患者出现恶性浆液性胸腔积液时，局部浆液腔会处于免疫抑制状态，这也提示未来恶性浆液性积液有可能尝试免疫检查点抑制剂治疗。此外，可探索国内传统医学方法，包括应用外用或内用药物。我们的目标是改变晚期肿瘤患者的全身状态，调整患者的免疫状态，使他们达到平衡。在这个过程中，联合用药可以更有效地改善病情，缩短治疗时间。 "

个人资料

杨宇教授

哈尔滨医科大学第二附属医院肿瘤内科主任、主任、博士生导师

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

中国人类健康科学技术促进会肿瘤化疗专业委员会副主任委员

中华医学教育学会疑难肿瘤专委会副主任委员

北京市癌症预防学会呼吸系统肿瘤药物不良反应管理委员会副主任委员

北京医学奖基金会肺癌青年委员会黑龙江分会主任委员

黑龙江省医学促进会MDT委员会主任委员

黑龙江省医学促进会肺癌防治与标准化分会副会长

黑龙江省医学会肺癌专业委员会常务委员

JCO肺癌特刊编委

参考资料：

[1] 中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会、中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会、重组人血管内皮抑素治疗恶性浆液性积液临床应用专家共识[J].临床肿瘤学杂志。 2020； 25(9):849-856.

[2] ZY, 邵MM, JC, Yi FS, Du J, Zhou Q, Wu FY, Li S, Li W, XZ, Zhai K, Shi HZ. - 中的单元格。纳特。 2021年11月18日； 12(1):6690.

[3] - , , Gil , VEGF : A 从 - 到 - [J]. 2014 年修订版； 40(4): 548-557.

[4]董X，赵X，肖T，等。 , a , and 小鼠肺[J].外科杂志。 2011;59(3):133-136.

[5]贾毅，刘敏，W，等。和 [J] 中的一个。水库。 2012;18(2):315-323.

[6] 中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会。重组人内皮抑素治疗恶性浆液性积液临床应用专家共识[J].临床肿瘤学杂志。 2020. 25(9):849-856.