嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的成功应用

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的成功应用，开启了肿瘤免疫细胞治疗的新纪元。在血液系统恶性肿瘤领域取得了丰硕的成果，但对实体瘤的治疗效果却不尽如人意。 T 细胞受体工程 T 细胞 (TCR-T) 不仅可以识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，还可以识别细胞内的肿瘤特异性或肿瘤相关抗原，这使得它们可用于治疗实体。肿瘤更有优势。目前，TCR-T疗法已成为研究热点，是一种正在开发中的细胞治疗技术，有望治疗多种实体瘤。

什么是TCR-T疗法？

TCR（T细胞）是T细胞表面的特异性受体，与CD3非共价结合形成TCR-CD3复合物，通过识别和结合MHC呈递的抗原激活T细胞，促进T细胞分化与分化。

TCR-T 疗法需要对从患者身上获得的 T 细胞进行工程改造，使 T 细胞表达 TCR，从而有效识别肿瘤细胞并使其能够靶向特定的癌症抗原。这种新型疗法可以让医生为每位患者的肿瘤和不同类型的T细胞选择最合适的靶点进行工程改造，实现个体化治疗，为患者提供更大的缓解希望。

胰腺癌患者在 6 个月内缩小了 72%

胰腺癌起病隐匿，早期症状不典型，易误诊为其他疾病，极难治疗。它被称为“癌症之王”。近日，来自美国的Rom和Eric Tran等人在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了病例报告。研究人员对患者的自体 T 细胞进行基因工程改造，使其表达两种不同的 TCR，这些 TCR 对特定的 HLA 和瘤内突变的 KRAS 具有特异性，然后将 T 细胞输回患者体内。结果显示，患者有明显的肺转移。 6 个月时收缩率为 72%，在论文提交时患者仍在缓解。

患者信息和既往治疗

一位71岁的女性患者，67岁时被诊断为胰头腺癌，复发胰腺炎、胆道狭窄。 CA 19-9 和其他肿瘤标志物水平没有升高。

2018年患者因保留幽门的低分化腺癌（最大尺寸4.5 cm）行开放性切除术，切缘阴性，21个淋巴结中有2个切除受累淋巴结；治疗后疾病分期为ⅡB（ ）。随后患者接受了4个周期的辅助化疗，随后接受了50.4 Gy加卡培他滨的辅助放化疗。

2019年对患者右下叶肿大结节进行细针穿刺活检，诊断为肺转移。随后，患者出现无症状的双侧肺部疾病进展，无腹盆腔进展。

2020年，患者参加了匹兹堡大学医学中心的肿瘤浸润淋巴细胞治疗（TIL）临床试验，接受了体外扩增的肿瘤浸润淋巴细胞和大剂量白细胞介素2治疗，但在 6 个月时仍观察到肺转移瘤的生长。检测发现患者肿瘤中PD-L1的表达低于1%，肿瘤突变负荷8.9/Mb，微卫星稳定，存在KRAS G12D突变。此外，没有检测到基因拷贝数变异或基因融合。患者HLA基因型为HLA-C*08:02。

新的 TCR-T 疗法

2021 年 5 月，FDA 批准了一项单患者研究性新药申请。 2021年6月，患者接受了这种新型疗法。

胰腺癌肺转移患者重新输注了 16.2×109 个基因工程自体 T 细胞。这些 T 细胞被设计用于克隆和表达 2 个同种异体 TCR。其MHC基因型仅限于HLA-C* 08:02，具有KRAS G12D突变反应性，可靶向识别KRAS G12D突变肿瘤产生的新抗原。体外实验证实，工程改造的 T 细胞对 KRAS G12D 突变具有高度特异性，在体外用 KRAS G12D 突变多肽片段或 RNA 刺激时，可诱导 T 细胞分泌高水平的效应细胞因子，如 γ-干扰素和肿瘤坏死因子（TNF，图1）。

图1.野生型或突变型KRAS G12D多肽或RNA体外刺激T细胞分泌γ-干扰素和肿瘤坏死因子

功效

治疗后，患者肺部肿瘤明显缩小，达到客观缓解。治疗后1个月肺转移灶缩小62%，6个月时达到72%（图2）。T细胞在体内持续存在，1个月时占循环中所有T细胞的13%， 3 个月时 3.3%，6 个月时仍 2.4%。在过去的 3 个月中，患者外周血中的工程化 T 细胞在体外仍对 KRAS G12D 突变有反应，在KRAS G12D突变多肽片段的刺激下可产生γ-干扰素和TNF，表明它们的免疫作用持续存在。

p>

图2.治疗前和治疗后85天和176天的胸部CT结果

患者血清中效应T细胞细胞因子干扰素-γ、TNF、GM-CSF和CCL4浓度在基线时较低，但在细胞输注后一天显着升高并达到峰值（图3）当患者细胞输注11天后出院，与基线相比，干扰素-γ水平保持较高水平。细胞输注后约1个月，输注的T细胞约占循环中所有T细胞的10% 13%，3.3% 3 个月时，2.4% 在 6 个月时，主要是 CD8+ 细胞。

图3 血清细胞因子水平与T细胞存活时间

灵感

值得注意的是，在讨论中，研究人员提到另一名同样接受过TCR-T治疗的胰腺癌患者，在治疗前未进行托珠单抗预处理，导致患者输注后出现3级细胞因子释放综合征和 2 级神经毒性事件表明，治疗相关毒性仍然是 TCR-T 治疗的主要问题。另一方面，输注1个月后影像学检查结果显示，虽然肺转移灶略有减少，但肝脏病灶仍处于稳定状态，提示治疗的有效性和对靶器官肿瘤微环境的要求，等。仍需要进一步研究。

综上所述，本研究为胰腺癌KRAS G12D热点突变的TCR-T疗法开辟了新的思路，并在转移性胰腺癌患者的临床治疗中取得了良好疗效，为后续研究奠定了重要基础。 .

编者注

目前全球只有一种产品获批上市，因此于2022年1月25日获美国FDA批准用于治疗成人不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤。据悉，这是一种双特异性肽-HLA导向的CD3-T细胞接合剂，是全球首个上市的TCR-T细胞疗法。

TC-E202注射液是全球首个获批的靶向HPV的TCR-T产品，载有抗PD-1单链抗体。 TC-E202 编码 E6 TCR，同时编码抗 PD-1 单链抗体。链式抗体可变区片段。病毒感染后，T细胞可表达E6 TCR，同时分泌抗PD-1单链抗体。将TC-E202注入患者体内后，工程化T细胞表面表达的TCR可有效识别宫颈癌肿瘤抗原E6。被肿瘤抗原激活的T细胞被激活并可以杀死肿瘤。同时，修饰后的T细胞还可以分泌PD-1单链抗体，能有效消除对肿瘤微环境的抑制，增加T细胞浸润，增强TC-E202注射液对实体瘤的疗效。

TC-E202注射治疗阳性复发或转移性宫颈癌的I/II期临床研究已启动，患者招募已启动。

点击以下链接填写患者信息：

或添加小助手账号了解更多详情：

参考文献

T 细胞基因 .N Engl J Med 2022;386:2112-2119.