中国首个西妥昔单抗联合布加替尼治疗奥希替尼耐药后/顺式突变

前言

5 月 23 日，FDA 延长了对布加替尼新适应症的批准，用于治疗一线 ALK+ 晚期患者。同时，JTO发布了国内首个西妥昔单抗联合布加替尼治疗奥希替尼耐药/顺式突变的临床研究分析。牛药布加替尼的加冕之路一步步升级，一起来看看吧。

一个

EGFR 靶点： 联合 解决奥希替尼耐药的最常见原因——顺式突变

奥希替尼耐药是EGFR临床药物最令人担忧的事情。随着NGS检测的深入，对耐药原因的分析逐渐揭开谜团。在奥希替尼二线研究中，对73名奥希替尼耐药患者的基因检测分析显示，最常见的耐药机制包括EGFR获得性突变（21%）和MET扩增（19%），其中EGFR获得性突变占主导地位通过 C797 (15%)。其他包括细胞周期基因变化 (12%)、HER2 扩增 (5%)、(5%)、癌基因融合 (4%) 和 BRAF (3%) 等。值得注意的是，在这项研究中，所有突变（大部分）与所有顺式（cis）结构共存。因此，/cis突变是奥希替尼二线用药最常见的耐药机制之一。

最近，一项由中国医生牵头的临床研究登上了JTO的顶峰。使用西妥昔单抗联合布加替尼治疗顺式突变患者，有效率可达60%，与传统化疗相当。显着提高药效，显着延缓下一次耐药时间。很有临床价值。

研究简介：

在这项回顾性队列研究中，15 名晚期肺腺癌患者在接受奥希替尼治疗后通过 Rock NGS 测序检测到 EGFR 激活//顺式突变。其中 5 名患者接受了布加替尼联合西妥昔单抗治疗，10 名患者接受了基于顺铂的双重化疗。结果：在接受布加替尼和西妥昔单抗联合治疗的5例EGFR 19-del//cis-突变阳性患者中，3例患者达到部分缓解（PR），2例患者病情稳定（SD），客观缓解率(ORR) 为 60%，疾病控制率 (DCR) 为 100%。同时，接受化疗的 10 例 EGFR 19-del 或//cis 阳性患者中，仅 1 例患者达到 PR，5 例患者达到 SD，另外 4 例患者出现疾病进展（PD）、ORR 和 DCR，分别为 10% 和60%。接受靶向联合治疗的患者中位 PFS 分别为 14 个月和 3 个月，差异显着。治疗期间，所有患者均未观察到III-IV级不良事件。本研究再次确立了布加替尼+西妥昔单抗治疗顺式突变患者的临床地位，成为奥希替尼耐药后的主要治疗手段。

真实案例

患者，女，62岁，2013年5月因胸腔积液入院检查治疗，诊断为IV期肺腺癌。该患者首先接受了化疗，基因检测显示 EGFR 外显子 19 缺失，并开始使用第一代 TKI 药物治疗。经过一代TKI耐药后，患者被发现有突变。因此，患者开始每天接受 80 mg 奥希替尼。患者在一个月内达到疾病稳定（SD），并且水平迅速下降。在 8 个月的无进展生存期后，患者在左肺下叶出现了新的病变。胸腔积液增多，病情进展。

患者再次通过基因检测发现有顺式突变，于是于2017年7月开始联合使用布加替尼（90mg/天）和西妥昔单抗（/月）。经过一个月的治疗，患者的乏力和呼吸困难明显好转，水平明显下降。至2018年4月病情稳定（PFS为9个月），除轻度乏力外无其他不良反应。虽然患者在2018年4月发生脑转移，但到2018年9月，患者的胸部病灶仍得到良好控制。

第二

ALK靶点：布加替尼跨越一线/二线/三线，疗效极佳

1. 获批为一线 ALK

批准是基于 ALTA-1L 研究的结果，这是一项全球多中心、随机 III 期试验，共纳入 275 名接受过≤1 线治疗的晚期 ALK+ 患者，分组后接受布加替尼 ( ,qd) 或克唑替尼 (,qd) 治疗。结果显示，在 PFS 的主要终点上，布加替尼的中位 PFS 显着优于克唑替尼，分别为 29.4 个月：9.2 个月，（HR，0.49 ; 95% CI, 0.33-74; P = .0007)。疾病进展率降低了 51%。

与克唑替尼相比， 呈现出更好的 ORR 趋势（62% 对 74%），P=0.0678。布加替尼在大脑中的作用也非常令人印象深刻。脑转移患者使用 获得更好的 ORR（P<0.01），对任何脑转移的特异性为 67% 对 17%，可测量的脑损伤为 78% 对 29%。在所有脑转移患者中，布加替尼在 PFS 方面的效果明显优于克唑替尼（PFS：未达到 vs 5.6m；1 年 PFS 率：67% vs 21%）。

2、ALK二线药物，击败和Alai

基于 ALTA 试验，FDA 批准布加替尼用于 ALK 阳性患者的二线治疗。该研究是一项随机 II 期试验，A 组患者每天一次接受 90 毫克的剂量； B 组患者首先接受 90 mg 的指导，持续 7 天，然后每天给药。共有 222 名使用克唑替尼治疗进展的 ALK 阳性患者被纳入试验。结果：研究者评估的 ORR 在 A 组为 45%，在 B 组为 54%； IRC 评估的 ORR 在 A 组中为 48%，在 B 组中为 53%。

两组的中位起效时间分别为1.8m和1.9m，见效迅速。 A 组的中位 PFS 为 9.2m，B 组为 12.9m。

IRC 评估的中位颅内 PFS 在 A 组为 15.6 个月，在 B 组为 18.4 个月。IRC 评估的颅内 ORR 在 A 组为 42% 和 67%在 B 臂中。

A组严重不良反应发生率为38%，B组为40%。来自 ALTA 试验的疗效和安全性数据继续支持在未来的试验中使用 180 mg 给药方案。在ALTA试验中，布加替尼作为二线治疗显示出良好的疗效和颅内治疗效果。下面，小编将现有的二代ALK-TKI并列对比，对比、色瑞替尼()和艾乐替尼()的疗效。

3.ALK三线，布加替尼挑战艾乐替尼耐药，有效率30%

大幕渐渐拉开，新披露的摘要摘要为肿瘤门诊带来海量信息。今天给大家介绍一个日本布加替尼治疗艾乐替尼耐药的II期研究，摘要号9537。作为二代药，布加替尼可以解决艾乐替尼耐药，一起来看看数据吧！ J-ALTA 研究是一项 II 期前瞻性研究，旨在评估 在 ALK 阳性且对艾乐替尼耐药（无论是否接受克唑替尼）患者，以及在既往接受过 2 次 ALK-TKI 疗效的患者中的疗效。自201年9月8.1-2019.共纳入72例患者，其中47例患者曾接受艾乐替尼（一线艾乐替尼或一线克唑替尼和二线艾乐替尼），所有入组者均转为接受布加替尼治疗。结果表明：①有效ORR为30%，中位DOR为6.1个月，中位PFS为7.3个月。

②有一定的颅内有效率，颅内ORR为25%。 ③ 对继发性 ALK 突变（耐药突变）（包括 、 、 和 ）的患者有疗效。 ④安全性方面，3级及以上不良反应包括血清肌酐磷酸激酶升高（18.1%）、脂肪酶升高（13.9%）、高血压（11.1 %)、淀粉酶升高 (4.2%)、肺炎 (1.4%)。同样是第二代ALK-TKI，布加替尼在艾乐替尼耐药后也能表现出良好的疗效，为ALK患者带来了新的有保障的治疗选择。

参考资料：

1.

2.案例：肺EGFR-// to and Anti-EGFR

本文仅适用于医疗和药学专业人士