FDA授予该药EGFR尼耐药不再细胞肺癌的原因是什么？

最近，FDA 授予（代码：U3-1402） ）用于在第三代 EGFR-TKI 和铂类药物上治疗转移性或局部晚期 EGFR 突变非小细胞疾病进展以肺癌为主的药物()。为第三代靶向耐药后患者的后续用药提供了良好的保障。

U3-1402——瞄准肿瘤目标的精密抗癌导弹

U3-1402是ADC(-drug)型药物，即抗体药物偶联物，由单克隆抗体(mAb)、偶联链()和细胞毒小分子(/)组成，其中其中细胞毒性小分子通过共轭链与mAb相连。 ADC药物依靠单克隆抗体对肿瘤细胞相关抗原的特异性和靶向性，到达肿瘤细胞，通过内吞作用进入细胞，在细胞内低pH或溶酶体蛋白的作用下打破偶联链，释放细胞毒性小分子杀伤肿瘤细胞。

该药物靶向 HER3 靶点。由于发现57%-67%的EGFR突变患者存在不同程度的HER3表达，U3-1402可以解决对第三代EGFR药物奥希替尼的耐药问题。

奥希替尼耐药不再可怕，DCR高达68%

FDA 根据 3 个队列 1-A-U102 期研究 () 和 2 个扩展队列的剂量递增部分的数据授予了这一称号。

这项全球性、多中心、开放标签、两部分的 1 期研究旨在评估 U3-1402 在先前治疗过的转移性或不可切除疾病患者中的疗效。

研究的剂量递增部分包括使用奥希替尼出现疾病进展的患者和使用厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼后出现疾病进展的 EGFR+ 突变阴性患者，主要评估了 U3-1402 耐受性和耐受性的安全性，并确定建议延长剂量。

剂量扩展部分包含三个队列，给药剂量为 5.6 mg/kg。

队列 1：接受一种或多种 EGFR TKI 和铂类化疗方案后疾病进展的局部晚期或转移性 EGFR+ 患者；

队列 2：在铂类化疗和抗 PD1/L1 方案后无 EGFR 激活突变的鳞状或非鳞状患者；

队列 3：具有 EGFR 激活突变的患者。

研究的主要焦点是客观缓解率 (ORR)。次要终点包括安全性和药代动力学。

结果表明：

(1）U3-1402 客观缓解率 (ORR) 在 5.6 mg/kg 在 57 名既往 TKI 和铂类化疗患者中为 39% (95% CI, 26%- 52%），疾病控制率（DCR）为72%（59%-83%），中位无进展生存期（PFS）为8.2个月（95% CI，4. 4-8.3).

（2）在 44 名接受奥希替尼（）和铂类化疗的患者中，该药物也显示出相当的疗效益处，确认 ORR 为 39%（95% CI，24 %-55%），DCR 为68%（95% CI，52%-81%），中位 PFS 为 8.2 个月（95% CI，4.0 – 无法评估 [NE ]）。

(3）在 25 例有脑转移病史的患者中，U3-1402 确认的 ORR 为 32%（95% CI，15%-54%），中位 PFS 为 8.@ >2 个月 (95% CI, 4.0-NE)。在 27 名无脑转移病史的患者中观察到类似的活动，证实 ORR 为 41% (95% CI, 22%-61%)。 )，中位 PFS 为 8.3 个月（95% CI，3.0-NE）。

(4）在安全性方面，以5.6mg/kg的剂量服用U3-1402，11%的患者出现与停药相关的不良反应()，21%的患者出现导致剂量减少的不良反应，导致37%的患者停药。

死亡发生在

7% 的患者 (n = 4)：包括疾病进展 (n = 2)、呼吸衰竭 (n = 2) 和休克 (n = 1).74 % 的患者为 3 级或以上。

U3-1402 也在其他试验中进行研究，包括：在先前接受过 TKI 和铂类化疗的局部晚期或转移性 EGFR 突变患者中进行的关键 2 期试验 ()。

其中，关键的试验结果在 .试验结果显示，在 57 名接受 HER3-DXd（5.6 mg/kg）治疗的入组患者中，ORR 为 39%（95%CI 26-52%），DCR 为 72%（95%）置信区间 59-83%）。在中位随访 10.2 个月时，估计的中位缓解持续时间 (DoR) 为 6.9 个月，中位 PFS 为 8.2 个月。

此外，一项针对 HER3 表达转移性乳腺癌患者的 1/2 期研究（）正在进行中，一项与奥希替尼联合用于局部晚期或转移性 EGFR 突变患者的 1 期研究（）以及 1 期研究() 对于先前治疗过的转移性或不可切除的患者正在进行中，预计会有更多的临床试验数据支持该药物在多种癌症类型中的应用。

U3-1402 U.S. FDA 在与 EGFR 非细胞肺。消息 。 . 23, 2021. 23, 2021.

Jänne PA、Baik C、Su WC 等人。和 U3-1402 (HER3-DXd) 在 EGFR -,EGFR- 非细胞肺中。 . 21、2021.doi:10.1158/2159-8290.CD-21-0715

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