肝癌免疫联合疗法临床III期研究，肝癌患者的福音

记者 |编辑金淼 |任有有1

“专家看了我的CT结果后拒绝了，‘不治之症’，让我们回家等，我们可以出去玩三个月，想吃什么，想做什么就做什么。做什么就做什么。 。”严明（化名）说。

严明是一名肝癌患者。国家癌症中心学者统计显示，2012年至2015年，中国肝癌5年生存率在统计的17种癌症中排名倒数第二。 @>1% 上升到 12.1%。同期，中国乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌的五年生存率均提高了10%以上。

2019 年 11 月 22 日，欧洲医学肿瘤学会发布了一项研究，旨在评估 （2016 年获批用于膀胱癌，成为全球首个获批的 PD-L1 单克隆抗体抗）和贝伐单抗（其中重要的抗血管生成药物，用于治疗各种恶性肿瘤）联合疗法治疗肝癌。来自III期临床试验的阳性研究数据，这是世界上第一个成功的肝癌联合免疫治疗临床III期研究。没有放弃治疗的严明是数据的一部分。

2015 年，美国国家综合癌症网络 (NCCN) 在其指南中指出，针对肝癌患者的高质量随机临床试验（评估药物安全性和有效性的金标准）很少。性临床试验是最好的治疗方法。

当临床试验成为生命的最后一根稻草时，一些患者仍有“这是一只豚鼠”的疑问，但更多的患者并不想放弃这根稻草。

未来方向

“肝癌的微环境是一个非常复杂的免疫微环境，所以无论是免疫疗法还是其他疗法，很少能在肝癌的治疗中表现出色。”苏州大学第一附属医院肿瘤科主任医师朱红教授在接受界面新闻采访时表示。

随着免疫检查点抑制剂的研究进展，业界希望PD-1、PD-L1免疫检查点抑制剂能够在肝癌领域带来更多解决方案，提高晚期肝癌患者的发病率。生存福利。

O 和 K 曾尝试解决这个问题，但效果并不理想。

2017年，美国FDA对索拉非尼治疗肝细胞癌（HCC）患者的快速通道药物O，成为第一个获批用于肝癌适应症的免疫检查点抑制剂，但该适应症是否继续获批需后续试验证明临床明确受益。

2018 年，药物 K 被 FDA 授予优先审评批准用于肝癌二线治疗，但在随后一项名为 -240 的 III 期研究中，未达到预先设定的主要终点。

2019 年，一项名为 459 的 III 期临床研究的主要终点是比较一线靶向药物索拉非尼治疗肝癌和索拉非尼，但在总生存期 (OS) 方面没有达到统计学意义。这意味着这两项单代理研究几乎都失败了。

“临床试验失败的因素有很多。一是临床试验的终点，二是入组人群，三是临床试验的合理性。我们需要看到失败的因素，也需要看到设计和统计问题导致的失败，这并不意味着免疫疗法对肝癌无效，而是多种因素的影响，这并不意味着它是在临床实践中毫无意义。”梁军教授说。

免疫疗法和靶向药物单一疗法的有效率低，并没有停止行业在该领域的探索。相反，制药公司和学者将注意力转向了免疫联合疗法。 “单纯免疫疗法治疗肝癌的有效率在20%左右，包括通路和免疫微环境问题，而化疗药物可以暴露肿瘤抗原，使免疫疗法有效。”梁军教授说。

目前已有研究证实，贝伐单抗等抗血管生成疗法可以改善肿瘤微环境，增强PD-1/PD-L1抑制剂的抗肿瘤敏感性，进而提高疗效。

有些人将 PD-(L)1 免疫检查点抑制剂比作“刹车抑制剂”，它通过克服患者的免疫抑制并重新激活患者自身的免疫细胞来杀死肿瘤。抗VEGF药物的作用相当于消除VEGF等促血管生成因子构建的“减速带”，使血管正常化，同时改善免疫微环境。

包括严明参与治疗肝癌的阿特珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗，目前全球多个肝癌免疫治疗联合疗法正在开展，其中包括纳武单抗联合双免疫联合治疗方案 用于既往接受过索拉非尼治疗的晚期 HCC 患者，以及 联合乐伐替尼。

在国内肝癌免疫单药和联合治疗方面，恒瑞、百济神州等公司也开展了多项临床试验。临床试验在一定程度上给肝癌患者带来了更多的选择。部分患者虽然没有尝试过靶向治疗，但也因经济因素选择入组。

夫人。严明想抓住临床试验的稻草。 “香港和美国的医生建议我们参加肝癌联合免疫治疗的临床试验，我们考虑经济因素，选择在内地申请临床试验，当时我们受益。由于改革在药品审评审批政策方面，国内外企业都在进行肝癌的临床试验，我们当时申请了很多，不分一线和二线。”

最终，严明进入III期临床试验，这是一项评估阿特珠单抗和贝伐单抗联合治疗肝癌的临床试验。

临床试验每次给药的间隔时间为 21 天。如果受试者在四剂后未能生效，他或她将面临开除。 “我们把第四次治疗后的检查称为大考验。我担心如果情况没有好转，他被踢出小组会发生什么。当我看到CT扫描时，发现肿瘤已经缩小了，我很高兴。”

一位参与临床试验的患者在每次治疗前发文祈祷，“我准备打一针，愿它有效、稳定、保佑！”同组的严明叔叔因为不良反应没能坚持下来，自己离开了组。 .

III 期试验于 11 月 22 日发布数据，是一项全球 III 期、多中心、开放标签研究，纳入了 501 名既往未接受过全身治疗的不可切除肝细胞癌患者。与索拉非尼相比，阿特珠单抗和贝伐单抗联合免疫疗法在 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 方面取得了具有统计学意义和临床意义的改善。联合疗法将死亡风险降低了 42%，疾病进展或死亡风险降低了 41% 阿特珠单抗与贝伐单抗联合免疫治疗的客观缓解率（ORR）为27%，其中完全缓解率（CR）为6%。

数据公布后不久，另一种肝癌免疫联合治疗方案——纳武利尤单抗联合易普利姆玛被FDA批准为既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝癌患者的突破性疗法。认可和优先审查资格。

未满足的需求

靶向药物索拉非尼获批治疗晚期不可切除的肝癌11年来，尚无药物实现晚期HCC的一线治疗。

在肝癌全身治疗领域，不少受访专家认为，索拉非尼开启了肝癌靶向治疗的新篇章。 “2007年索拉非尼的上市，拉开了肝癌全身治疗的序幕。作为第一个针对晚期肝癌的靶向药物，（点名）的研究结果证实，索拉非尼提高了晚期肝癌患者的总生存期（OS） ) 10.7 个月。”梁军教授在接受界面新闻采访时表示。 2018年，日本批准乐伐替尼一线治疗不能手术的肝细胞癌，成为肝癌的第二个一线靶向药物。

与仅有两种一线靶向药物形成鲜明对比的是肝癌病例数。肝癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，每年约有 840,000 例新病例和 780,000 例死亡。作为最常见的原发性肝癌，HCC约占原发性肝癌病例的85%-90%。我国肝癌发病率约为46.6万人/年，占全球发病率的55%，死亡率为42.2万人/年，仅次于肺癌癌症死亡的原因之一。

与肺癌的药物治疗相比，人类肝癌的药物治疗极为有限。 “肺癌的几个基因突变都有很好的选择药物，但我们还没有找到肝癌的靶点，这一定是肝癌治疗的最佳选择。”梁军教授说。

全球每年80%的新诊断肝癌患者是在中国和日本等亚洲国家新诊断的。对于绝大多数的肝细胞癌，早期的治疗方法很多，包括手术、射频消融、乙醇注射、化疗栓塞等。但对于不能切除的肝细胞癌，治疗选择非常有限，预后极差，内科需求远未得到满足。

国内形势更加严峻。 2019年国家癌症中心公布的数据显示，我国肝癌发病率居全国第四位，死亡率居第二位，是死亡率最高的消化系统恶性肿瘤。

“造成这种现象的部分原因是乙肝患者不注意随访和早期治疗。很多人认为肝功能正常，可以过正常的生活，所以不但是抗病毒药物可以降低肝癌，目前肝癌患者主要是中老年男性，年轻患者的比例越来越低，一个很重要的原因就是乙肝的问题已经解决了。”朱红教授在接受界面新闻采访时说。

肝癌的难点

夫人。严明是第一个在严明CT扫描后发现问题的人。

“9厘米的肝脏肿块，我是学医的，我知道良性肿瘤很少有这么大。当时我们检查的医院是一个月后增强CT，我绝对不能让“他等着。这么久了，我找了各种各样的朋友，想马上知道事情的结果。”确诊前的三四天，严明夫人哭得整晚都睡不着。

严明被确诊为肝细胞癌后，选择了手术切除。对于早期肝癌患者，手术是首选的治疗方法，但由于早期症状不明显，大多数患者在确诊时已达到局部晚期或远处转移，仅占15%左右的患者适合手术切除。

但这种切除并不能解决所有问题。作为一种全身性疾病，肝癌的复发是一个全球性问题，术后5年复发率高达70%。 “肝癌，我们认为是全身性疾病，单靠手术是行不通的。”梁军教授说。

“肝癌的治疗，一定要遵循指导方针，而不是全部手术。根据我们对肝癌的了解，只有大约20%的患者可以手术，80%的患者不能手术，但是其实不是我们的外科医生不规范，而是那个时代，靶向药物和免疫药物没有现在那么多可供选择。”

术后第四个月，严明又复发了。文章的第一个场景出现了。 “后来我们用片子咨询了其他医生，一个月后应该就可以转了。”

在尝试了 TACE 治疗（肝动脉化疗栓塞，肝癌的标准治疗方案之一）后，严明女士决定去香港寻找临床试验的方法。根据BCLC分期（肝癌临床分期系统，该系统的引入将有助于评估患者疾病状态，提供准确的治疗方案，预测患者预后）治疗建议，推荐中期患者接受TACE治疗，推荐晚期患者。建议全身治疗。

虽然有一线全身药物索拉非尼和乐伐替尼可供选择，但严明没有选择。 “我已经在想，抗药的靶向药用完了怎么办，以后会不会没有药了？”直到2017年，瑞戈非尼才被批准用于肝癌的二线治疗，适用于既往接受过索拉非尼治疗的HCC患者，部分患者在接受索拉非尼一线治疗后病情开始松动进展，没有药物可用。

由于治疗选择有限，一位患者在患者交流平台上写到靶向药物和免疫治疗的选择：我不敢再走错一步，如果选错了就没有药了。

乐伐替尼成为晚期肝癌一线治疗的试验基于III期注册研究，证实乐伐替尼在晚期肝癌一线治疗中不劣于索拉非，并进行亚组分析研究表明，在亚洲人群中，乐伐替尼组的总生存期（OS）明显优于索拉非尼组。

虽然瑞戈非尼和索拉非尼的上市一度延长了晚期肝癌患者的生存期，但已成为目前肝癌的标准治疗方案。然而，在使用乐伐替尼后，疾病进展应该使用哪种药物尚不清楚。

2008年索拉非尼获准在中国上市，但根据提交给药物评价中心（CDE）的数据，索拉非尼对东亚人群的有效率不到5%。

近年来，多项肝癌靶向药物临床试验均以失败告终。 “肝癌具有很强的肿瘤异质性，而肝脏是免疫治疗的脆弱器官和代谢器官，这也给我们的研究带来了困难。二是肝癌的问题包括潜在的病变，通常伴随着很多疾病，比如“像肝硬化和肝炎，在此基础上，如果患者再次发展为肝癌，治疗将非常困难。多年来许多靶向药物都失败了，药物和肝脏器官都有问题。”梁军教授表示。

HCC发生、发展的分子机制比乳腺癌和非小细胞肺癌更为复杂，涉及多个信号通路的变化，每个信号通路的变化也包含广泛的遗传变异此外，HCC存在大量的瘤内和瘤间异质性，各个肿瘤的驱动基因是否相同尚不确定。

由于起病隐匿、进展快、预后差，患者在确诊时往往处于中晚期，失去手术和局部治疗的机会。

幸运的是，严明是幸运的。 “我老公入群的时候，不知道他是不是一定会是贡献阳性数据的人。”但肝癌联合免疫治疗的临床数据却给了肝癌患者一个助力。