肿瘤市场十大热门靶向药物和疗法点中的作用机制解析

肿瘤，发病机制迥异，死亡率仅次于心血管疾病，已成为研发重点和市场主流。 2017年市场容量首次突破1000亿，是医药无法比拟的；整体年增长率为12%，远高于6%的平均水平，备受关注。

肿瘤市场的热点靶点无疑是其中的佼佼者，临床疗效和市场表现优异，深受患者和专业人士的青睐。

上期我们盘点了肿瘤市场十大热门靶向药物及治疗点（PD-1抑制剂、HER2抑制剂、CDK4/6抑制剂、BTK抑制剂、VEGF/抑制剂）将重点介绍（CAR-T疗法、EGFR抑制剂、ALK抑制剂、PARP抑制剂和ADC抗体偶联药物），了解它们的作用机制、临床疗效、市场趋势……

一、CAR-T疗法

CAR-T，全称T-cell，是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法；其原理是在T细胞表面表达嵌合抗原 改变淋巴细胞特异性和功能的抗原受体。

肿瘤细胞可以降低抗原的表达，使T细胞不能以人白细胞抗原（HLA）依赖的方式被激活，从而使肿瘤实现免疫逃逸，发展为恶性肿瘤。 CAR-T疗法是利用生物技术表达能够特异性识别T细胞中肿瘤抗原的抗体，从而激活人体免疫系统杀死肿瘤细胞。 CAR-T疗法因其对血液肿瘤的极高反应率，甚至达到完全治愈，成为众多药企关注的焦点。

由于CAR-T疗法的高敏感性，与传统抗体药物相比，on-/off-毒性会导致更严重的副作用。因此，CAR-T疗法需要寻找更多的靶点。严格以肿瘤特异性抗原为靶点，如CD19、CD20、HER2、BCMA、EGFR等

从整体发展来看，第二代CARs结合了激活和共刺激信号，如CD28、4-1BB等，弥补了第一代共刺激信号的不足。 CAR-T细胞 然而，由于扩增无效、疗效不佳的问题，二代CAR是当今研发的主流。诺华和吉利德的 CAR-T 疗法均基于第二代 CAR。

与二代CARs相比，三代CARs多结合了一种共刺激信号，主要是为了弥补二代CARs不能兼具T细胞增殖和持久性的不足。第四代CAR在保留第三代共刺激和激活两种信号的基础上，进一步引入分泌细胞因子的基因，进一步增强对肿瘤的杀伤作用。

虽然CAR-T疗法目前在血液肿瘤中显示出显着的疗效优势，但在临床使用和市场拓展方面仍存在诸多问题。

1、CAR-T疗法由于过度激活免疫系统，很可能引起细胞因子风暴的严重副作用。

2、在实体瘤的治疗中，目前发现的新靶点仍存在不同的缺陷。

3、肿瘤细胞不仅会降低肿瘤抗原的表达，还会抑制肿瘤微环境中T细胞的活化，这也是实体瘤发展缓慢的原因。

4、目前CAR-T疗法使用自体细胞，导致制备过程困难，不同患者疗效差异，治疗费用高。

作为一种新兴的细胞疗法，CAR-T疗法的推出可谓一波三折，几近奄奄一息。不过，极高的响应率也吸引了众多医药行业的介入。如何扩大适应症、选择合适的靶点、成熟的技术、降低治疗成本，将成为未来CAR-T疗法需要解决的问题。

二、EGFR 抑制剂

EGFR是非小细胞肺癌（）中最常见的突变驱动基因，约17%的患者会出现EGFR突变，中国等亚洲国家的突变概率高达30%。除了目前在药物中挥之不去的KRAS突变外，EGFR突变是目前最重要的驱动基因。

EGFR突变主要发生在18-21外显子，其中19外显子缺失突变和21外显子点突变是最常见的突变亚型，占所有突变类型的90%，第一代EGFR抑制剂（吉非替尼） 、厄洛替尼和埃克替尼）针对上述EGFR突变开发。

大多数患者在临床用药1-2年后会产生耐药性，这也是第一代抑制剂的最大缺陷。其中，抑制剂结合的氨基酸片段发生突变，导致出现耐药性，占50%。

二、根据第一代药物引起的突变而开发的第三代抑制剂，其设计思路和作用机制大相径庭。

二代开发的逻辑是，药物越有效，耐药性可能越晚出现。因此，第二代EGFR抑制剂利用共价结合不可逆地抑制EGFR。第二代药物虽然抑制效果更好，但并没有解决耐药性突变的问题。

第三代EGFR抑制剂奥希替尼不仅可以解决突变耐药突变的情况；还可靶向EGFR基因突变（包括18、19、21突变），发挥第一代抑制剂的作用；同时奥希替尼选择性较好，对野生型EGFR蛋白作用较弱，皮疹等副作用较少；最重要的是，它对脑转移也有效。

从市场表现来看，由于吉非替尼和盐酸厄洛替尼专利到期，竞争加剧，第一代EGFR抑制剂市场略显疲软。全球最畅销的盐酸厄洛替尼连年下滑，2018年跌幅达36%，销售额仅为5.49亿美元；目前国内最畅销的吉非替尼影响不大；贝达的埃克替尼经过多次调价，2018年略有回升，但随着国产仿制药的陆续上市，增长也难以为继。

2018年9月获批上市的达克替尼凭借其临床疗效优势（14.7 vs.9.2个月）无疑显着提高了PFS（无），也是首个显着改善OS的抑制剂（34.1 vs. 26.8个月），有望取代第一代抑制剂的一线治疗地位。

凭借多项大规模III期临床试验的优良数据，第三代抑制剂奥希替尼成为首选的一线药物。奥希替尼因其疗效优势、缺乏竞争对手、一线药物首选等优势，未来几年将保持高速增长。根据公司预测，奥希替尼有望在2024年进入肿瘤药物名单，入账近40亿美元。

三、ALK抑制剂

EML4-ALK基因融合是继EGFR基因突变后的又一重大致癌突变。白种人和华裔患者EML4-ALK基因融合阳性率分别为5%和3.3%-6.1%。

虽然ALK突变的频率低于EGFR突变，但ALK突变的耐药性和副作用较少，患者整体治疗效果较好。因此，ALK突变也被称为“钻石突变”。目前市场上有5种药物，包括第一代ALK抑制剂克唑替尼、3款第二代ALK抑制剂和最新上市的劳拉替尼。

克唑替尼是第一个口服 ALK 抑制剂，也是一种 c-Met 和 ROS1 抑制剂。可用于治疗ALK阳性和ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌。

类似于 EGFR 抑制剂：

1、 ALK 抑制剂的总体疗效优于以前的标准疗法。

2、患者使用一年后通常会出现耐药突变，其中最主要的耐药机制是ALK的二次突变。

3、不易通过血脑屏障，对脑转移效果差。

第二代ALK抑制剂具有更好的活性，ALK蛋白在人体正常组织中的表达不如EGFR蛋白多，因此第二代ALK抑制剂的临床应用更为广泛。其中，具有代表性的抑制剂——盐酸艾乐替尼在疗效上全面碾压克唑替尼。中位PFS：艾乐替尼vs.一线标准克唑替尼（34.8 vs.10.9个月），盐酸艾乐替尼的出现，ALK突变的非小细胞肺癌真正成为可控的慢性病。罗氏一举超越辉瑞，成为 ALK+ 市场的霸主。

然而，辉瑞公司并没有坐以待毙。 2018年推出第三代ALK抑制剂劳拉替尼，可抑制9个对克唑替尼耐药的突变，几乎可以克服所有耐药突变。具有较强的血脑屏障穿透能力和强脑入脑作用，特别适用于对其他ALKs耐药的晚期患者。

未来几年，ALK市场将是辉瑞和罗氏的结合体，药效和市场增长空间不大。

四、PARP抑制剂

BRCA 和 PARP 是修复人体细胞 DNA 突变的两个最重要的基因。在死亡中，两者中的一个出现问题，细胞可以存活并变得更加依赖另一个。

一方面，肿瘤细胞需要足够多的基因突变来积累生长优势，因此需要突变修复基因，比如BRCA。另一方面，肿瘤也需要DNA修复能力，否则会积累好的突变优势，很容易丧失，同时进入凋亡过程。

因此，具有 BRCA 突变的肿瘤细胞更加依赖 PARP，并且对 PARP 抑制剂更加敏感。 PARP抑制剂也因其临床优势成为近年来研究的热点领域，目前市场上有四种PARP抑制剂。

除了 BRCA 突变卵巢癌的初始适应症外，奥拉帕尼还捕获了 BRCA 突变的三阴性乳腺癌。上面我们提到三阴性乳腺癌发病率高，疗效差。问题是，就连PD-1抑制剂的多项III期试验也以失败告终。这种BRCA突变的HER2乳腺癌也迎来了PARP抑制剂市场的爆发。 2017年，免疫巨头默克以85亿美元收购了奥拉帕尼一半的股权。

五、ADC（抗体-药物偶联物）

抗体-药物偶联物（-drug，ADC）是一种具有生物活性的细胞毒药物，与特异性单克隆抗体相连，特异性单克隆抗体可作为载体，将细胞毒药物靶向并转运至靶细胞发挥作用的一类药物。

ADC同时结合了生物药和化疗药物的特点：具有细胞毒药物杀伤力强的特点，再加上特异性高的重组单克隆抗体，特异性高，不易产生耐药性半衰期长。

ADC结构由三部分组成：抗体、接头和小分子药物。抗体药物靶向HER2、EGFR、CD20、BCMA等，这些都是肿瘤细胞过表达的。化学药物通过连接区域和抗体耦合在一起。目前使用的化学药物主要有微管蛋白抑制剂、DNA小沟抑制剂（烯二炔类抗生素）等三大类。与化疗药物相比，前者对癌细胞的杀伤作用更强。

目前的ADC药物仍有几个限制因素需要克服：给药效率低、靶抗原在正常组织中的表达相同、靶抗原在肿瘤细胞中表达的异质性。

短短几十年，ADC药物的成功吸引了众多公司的青睐，每年报告的研究项目数量不断上升，基本涵盖了当今的主流靶点，如CAR-T疗法，这一新兴研究领域让我们充满期待。

结论：

肿瘤市场已取代心血管市场成为全球市场，热门靶点层出不穷，新疗法风起云涌，众多超级重磅产品诞生。 ，这些新兴药物也给了曾经的万病之王带来了治疗（治愈）的曙光。下一步，我们会将目光转向中国，看看这些热门靶材在国内市场和研发方面的进展。 （生物谷）

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