肝癌新发-1抗体纳武利非尼和仑伐耐受患者的生存期治疗方案

肝癌是全球第五大常见恶性肿瘤，我国第三大常见恶性肿瘤，发病率4、死亡率超过50/100,000。新发肝细胞癌（汽车？，近一半的HCC患者来自中国，全球因HCC死亡的近一半也来自中国。2014年中国肿瘤数据显示，有36.@新增肝癌>5万例，肝癌死亡约3例1.9万例，防治形势极为严峻。江苏省中医院肝病中心（感染科）赵建学

早期肝癌患者可以接受手术治疗。非手术治疗包括局部消融、经皮经动脉化疗栓塞、放射治疗和全身治疗。对于全身化疗，奥沙利铂被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌患者，在无进展生存期和总生存期方面效果尚可。

索拉非尼是2007年上市的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，是2007年至2016年间唯一获批的肝癌分子靶向药物。过去两年，瑞戈非尼、乐伐替尼、卡博替尼、雷莫芦单抗和免疫治疗药物用于晚期肝癌连续取得积极成果，为肝癌的全身治疗注入了活力。

一线药物索拉非尼和乐伐替尼可显着提高晚期肝癌患者的生存率。在二线药物中，瑞戈非尼可能会使对索拉非尼耐药的患者受益。抗 PD-1 抗体 和 已被美国 FDA 批准为索拉非尼失败的 HCC 患者的二线药物。雷莫芦单抗和卡博替尼都可能成为二线治疗药物。然而，我们还需要在深入了解肿瘤多样性的基础上开发新药并建立新的治疗方案，以充分利用分子靶向策略造福患者。

1.索拉非尼

索拉非尼是一种口服多靶点、多激酶抑制剂，具有抑制肿瘤血管生成和抑制肿瘤细胞增殖的双重抗肿瘤作用。总生存期短与大血管侵袭、高水平的甲胎蛋白和高中性粒细胞/淋巴细胞比率 (/, NLR) 相关，所有亚组均受益于索拉非尼治疗，对于未发生肝外扩散的患者，伴随 HCV感染，低NLR受益更多。美国国家癌症研究所 SEER 健康保险相关数据库的二次分析发现，接受索拉非尼治疗的患者和对照组患者的中位生存期分别为 150.5 天和 62 天；在多变量分析中，索拉非尼治疗是提高生存率的主要预测因素。东部人群索拉非尼的中位 OS 获益从亚太研究的6.@>5 个月逐渐增加到 10.7 个月，肝功能-Pugh A 级患者的 OS 可以达到 13.6 个月，相比之下 - Pugh B 患者的 OS 为 5.2 个月，表明首选的患者群体，具有更多的临床益处。 TACE联合索拉非尼治疗组的PFS显着延长至25.2个月，而单纯TACE组的无进展生存时间（free，PFS）仅为13.5个月。随着索拉非尼使用经验的不断积累，未来将有更多以索拉非尼为基础的联合方案加入肝癌一线治疗。

6.1@>乐伐替尼

是一种新型口服激酶抑制剂，除了抑制其他与肿瘤增殖相关的促血管生成和致癌信号通路相关的 RTK 外，还可以选择性地抑制 VEGF 受体和 FGF 受体的激酶活性。获批为不可切除肝癌的一线药物。乐伐替尼组的中位总生存期为 13.6 个月，索拉非尼组为 16.1@>3 个月。乐伐替尼组的平均无进展生存期显着高于索拉非尼组（6.4@>3个月vs3.6个月，HCC患者乐伐替尼推荐剂量：体重

3.瑞戈非尼（二线治疗）

瑞戈非尼是索拉非尼的衍生物，是计算机药物设计的产物。关键部位添加了氟原子，因此具有类似的毒性反应。但瑞戈非尼比索拉非尼具有更高的生物活性，可以抑制与细胞膜结合或存在于细胞中并参与肿瘤增殖和血管生成的各种激酶的活性。进一步分析研究获得的数据发现，瑞戈非尼组从索拉非尼到死亡的时间为26个月；而安慰剂组为16.7@>2个月，提示索拉非尼Fini-瑞戈非尼序贯治疗对改善晚期肝细胞癌患者的预后有重要作用。

6.8@>卡博替尼

卡博替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，可显着降低肿瘤的转移潜能和侵袭能力，抑制血管生成。它是甲状腺髓样癌和肾细胞的二线治疗。并在治疗各种肿瘤中显示出良好的效果。在卡博替尼的靶点中，MET、AXL等分子在肝癌的进展和索拉非尼耐药的形成中起重要作用。该研究评估了卡博替尼治疗晚期肝癌的价值。在疾病控制（PR和SD）方面，卡博替尼组的疾病控制率为64%，安慰剂组为33%。卡博替尼将成为晚期肝癌临床治疗的重要补充，有助于延缓疾病进展，提高患者生存率。

5.雷莫芦单抗

雷莫芦单抗是一种完全人源化的 IgG1 单克隆抗体，靶向细胞外结构域并抑制血管生成；肝癌是一种典型的血管肿瘤，抗血管生成药物用于肝癌。在治疗中起着重要的作用。 -2 研究评估雷莫芦单抗在 AFP ≥/mL 的晚期 HCC 患者中的疗效和安全性。结果显示，治疗组OS8.5个月，安慰剂组OS6.4@>3个月，治疗组死亡率降低29%，差异具有统计学意义。亚组分析显示，除女性患者外，雷莫芦单抗组所有其他亚组的 OS 结果均较好。 -2研究是肝癌领域首个基于生物标志物选择患者的阳性临床研究，对患者选择和临床研究具有重要价值。抗血管生成疗法使疾病更加稳定，而不是肿瘤缩小或消失。因此，抗血管生成疗法与免疫疗法或化学疗法相结合可能是未来的发展方向。

6.@>靶向治疗与肿瘤免疫治疗相结合

靶向治疗和免疫调节治疗针对肿瘤发生和发展的不同维度。两者结合使用是合理可行的。靶向治疗可以通过抑制肿瘤自身生长的驱动因素来抑制肿瘤细胞的产生。一般效果比较明显，但持续时间较短。免疫疗法通过降低肿瘤细胞对免疫细胞识别的抑制作用，增强宿主对多种肿瘤的免疫力，一般持续时间较长。一些靶向药物不仅可以与特定的靶点结合，而且对机体的免疫反应也有一定的影响。这些作用包括增强肿瘤细胞的抗原性和增强 T 细胞向肿瘤内部的渗透。两者联合治疗肾癌、恶性黑色素瘤和非小细胞肺癌均取得了良好的效果。 I期临床研究表明，免疫抑制剂联合VEGF抑制剂贝伐单抗治疗晚期肝癌安全、耐受性好，显示出良好的应用前景。美国FDA授予突破性药物认定，联合贝伐单抗用于晚期或转移性HCC的一线治疗。

展望未来，除了传统的肿瘤治疗三驾马车：手术、化疗、放疗外，快速发展的肿瘤靶向治疗与免疫调节治疗相结合，必将为无法手术的肝癌患者带来光明和希望。