第三代ADC药物戈沙曲德韦的结构和临床研究数据

　　2020年4月22日，美国 FDA 批准了一种名为Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy,戈沙妥组单抗）的新药，用于治疗转移性或晚期三阴性乳腺癌（TNBC），适用于至少已使用过2种药物治疗但无效的经治患者。

　　Trodelvy（戈沙妥组单抗）是第三代ADC药物，是由Trop-2 人源化抗体hRS7 IgG1κ与细胞毒素SN-38通过连接体CL2A三部分结合而成。

　　①细胞毒素SN-38

　　在戈沙妥组单抗中，SN-38负责细胞毒性，它通过抑制DNA拓扑异构酶I造成频繁的DNA单链断裂，最终导致细胞死亡，也是临床一线用药伊立替康的活性成分。

　　②靶点Trop-2

　　Trop-2是目前备受关注的新靶点，原本是一种跨膜糖蛋白；理论上，Trop-2蛋白过表达与肿瘤的侵袭性强和生存期短相关，而与基因分型无关，这使得TROP2靶点成为一个理想的广谱治疗靶点。由于它在许多上皮肿瘤中过表达，刺激癌细胞生长，在三阴性乳腺癌及其他多种肿瘤中都能检测到它的身影，因此可以利用Trop-2 的人源化抗体hRS7 IgG1κ特异性定位肿瘤细胞。

　　③连接子CL2A

　　连接子CL2A与作为SN-38、hRS7 IgG1κ的结合部分，是戈沙妥组单抗作为第三代ADC最具突破性的设计。这种精心设计的接头促使Trop-2抗体与的SN-38结合比提高，在肿瘤中毒性浓度更高，而在非靶点中浓度更低、半衰期更短，适合长期用药。通过调整接头的稳定度，不仅让SN-38在靶标的肿瘤细胞中释放，还能将治疗浓度传递到难以标记的邻近肿瘤细胞中，更有效率地杀伤肿瘤细胞。

　　戈沙妥组单抗是第1个在二线治疗转移性TNBC方面优于标准护理（化疗）的靶向疗法，标志着一个重大进步，将成为二线转移性TNBC的新标准护理。在3期ASCENT研究中，与化疗相比，戈沙妥组单抗显著延长了疾病无进展生存期（中位PFS:4.8个月 vs 1.7个月、将疾病恶化或死亡风险显著降低57%（HR=0.43，p＜0.0001），无论是否存在脑转移。此外，与化疗相比，戈沙妥组单抗显著延长了总生存期（中位OS:11.8个月 vs 6.9个月）、将死亡风险显著降低49%（HR=0.51，p＜0.0001）。

　　2021年11月23日，吉利德科学（Gilead）宣布欧盟委员会（EC）已批准靶向抗癌药Trodelvy（sacituzumab govitecan,戈沙妥组单抗），作为一种单药疗法，用于治疗接受过至少两线既往治疗、其中至少1种针对晚期疾病的不可切除性或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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