【药物警戒】多拉司琼片剂不用于儿科咳嗽的治疗

药物警戒新闻

2011 年 1 月 30 日

第 1 阶段（总第 93 阶段）

执行摘要

美国FDA警告注射多拉司琼存在心律失常风险

美国FDA建议删除贝伐单抗的乳腺癌适应症

EMA完成贝伐单抗联合化疗治疗乳腺癌的评估

英国OTC型可待因液体制剂不用于治疗小儿咳嗽

欧盟修订法规加强药品安全监测

世卫组织国际药物监测规划数百个成员国

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理局药品审评中心

美国FDA警告注射多拉司琼存在心律失常风险

2010 年 12 月 17 日，美国食品和药物管理局 (FDA) 通知患者和医护人员，甲磺酸多拉司琼（，商品名）注射剂形式不再用于预防儿童和成人癌症化疗引起的恶心和呕吐(CINV)。新数据显示，注射多拉司琼会增加患者发生心律失常（尖端扭转室速）的风险，在某些情况下可能会致命。具有此风险因素的患者包括患有潜在心脏病、既往心率或心律异常的患者。 可导致 ECG 上 QT、PR 和 QRS 间期的剂量依赖性延长。

多拉司琼注射液的产品规格正在修订中，以增加CINV的禁忌症。由于多拉司琼注射液治疗术后恶心呕吐（PONV）剂量低，对心脏电活动影响不大，不易引起心律失常，故多拉司琼注射液仍可用于预防和治疗PONV。恶心和呕吐是化疗和手术过程中全身麻醉的常见副作用。

由于多拉司琼口服剂型发生心律失常的风险低于药物注射剂型，因此多拉司琼片仍可用于预防CINV。但是，多拉司琼片标签上的警告和注意事项部分对这种潜在风险增加了更明显的警告。 片剂也可用于预防 PONV。

FDA提醒医疗卫生人员注意以下几点：

● 据报道，一些接受多拉司琼注射液治疗的患者出现尖端扭转型室性心动过速。

●多拉司琼不宜用于先天性长QT综合征患者。

●给予多拉司琼前，应先纠正患者的低钾血症和低镁血症。给药后，应根据临床需要监测这些电解质。

●对于接受多拉司琼治疗的充血性心力衰竭、心动过缓、基础心脏病患者、老年患者和肾损伤患者，应监测心电图。

●肾损伤、肝损伤或老年患者无需调整剂量。

●多拉司琼还可引起PR 和QRS 间期的剂量依赖性延长。使用多拉司琼时，避免使用已知会延长 PR 间期（如维拉帕米）或 QRS 间期（如氟卡尼或奎尼丁）的药物。

●使用多拉司琼时，如果患者出现心率异常或心律失常的体征和症状，应立即与医生联系。

FDA 建议患者在咨询医生之前不要停止使用多拉司琼；使用多拉司琼时，若出现心率或心律异常，或出现心动过速、气短、头晕、昏厥等症状，应立即就医。

数据汇总

FDA 在早期就注意到了 的心血管安全性，即延长 QT 间期，导致严重且致命的心律失常-尖端扭转室速。多拉司琼的先前说明包括关于 ECG 变化（PR、QT、JT 间期延长和 QRS 波群增宽）的警告，以及关于心脏传导间期延长（尤其是 QT）存在或可能发展的警告。间隔）谨慎使用药物的注意事项，相关心血管事件列于“不良事件”部分。然而，由于之前的数据有限，无法确定多拉司琼导致 QT 间期延长的程度。

FDA 建议药物制造商进行全面的基于成人的 QT 间期延长研究，以确定其程度。由于儿科患者的心率和QTc间期与成人有很大差异，不建议进行儿科药物试验。

静脉注射多拉司琼对 QTcF 间期影响的评估（即 QT 间期的测量值通过公式校正）是基于 80 名健康成人、安慰剂和活性成分（莫西沙星 400 毫克，每天一次）对照交叉研究。基线校正后，静脉注射多拉司琼与安慰剂（高于治疗剂量）的最大均值（95%置信区间的上限）QTcF的差异为14.1（16.< @1）ms 和 36.6 (38.6）ms.

该研究还发现，接受多拉司琼治疗的受试者的 PR 和 QRS 间期延长。基线校正后，与静脉注射多拉司琼和安慰剂相比，PR最大均值（95%置信区间上限）的差异为9.8（11.6） ms 和 33.1(34.9）ms。根据暴露-反应关系分析，QT、QRS 和 PR 间期延长与较高浓度的多拉司琼活性代谢物----多拉司琼（氢）有关。

这种严重心律失常的高危患者包括：器质性心脏病患者、先前存在心脏传导异常的患者、老年患者、病态窦房结综合征患者、心室率缓慢的房颤患者、心肌缺血或正在服用药物的患者已知延长 PR 间期或 QRS 间期。

总之，在成人研究中发现 QT 间期显着延长。根据儿童多拉司琼注射液的药代动力学特性推断儿童 QT 间期延长。据推论，CINV静脉注射多拉司琼的患儿QTcF变化明显增加。对于推荐剂量的 CINV (1.8 mg/kg)，预测的平均 QTcF 间期 (90%CI) 为 22.5 ms (21.1-23. 9 毫秒）。由于 PONV 患者使用较低剂量（0.35mg/kg），因此此类人群的 QT 间期不会显着延长。国际人用药品注册技术要求协调会议（ICH）E14指南认为，QT/QTc间期平均延长>20ms的药物引起心律失常的可能性大大增加[1]。本研究证明多拉司琼可产生剂量依赖性QT间期延长，从而增加严重心律失常（如尖端扭转室速）的风险。

总之，多拉司琼通过延长 QT、QRS 和 PR 间期从而导致异常心律来影响心脏的电活动。由于药物暴露剂量增加，造成QT间期延长的风险，因此不应再使用多拉司琼注射液来预防首次和重复癌症化疗引起的恶心和呕吐。该适应症已从多拉司琼注射液的说明书中删除，并增加了儿童和成人的相关禁忌症。说明书还增加了更严厉的警告，即多拉司琼片剂和注射剂可能会影响心脏的电活动并引起心律失常。由于部分患者发生心律异常的风险较高，因此不应使用多拉司琼，例如患有先天性长 QT 综合征的患者。对于充血性心力衰竭患者、心率缓慢患者、老年患者、肾损伤患者，应进行心电监护。应评估患者的钾和镁水平。如有异常，应在治疗前纠正；给药后，应根据临床需要监测这些电解质水平。对于在多拉司琼暴露期间可能出现低钾血症或低镁血症的患者，应进行心电图监测。应根据临床需要监测这些电解质水平。对于在多拉司琼暴露期间可能出现低钾血症或低镁血症的患者，应进行心电图监测。应根据临床需要监测这些电解质水平。对于在多拉司琼暴露期间可能出现低钾血症或低镁血症的患者，应进行心电图监测。

参考信息：

1. 食品和药品。(2005). 对于 E14 of QT/ 和对于非., MD. 16, 2010.

（美国FDA网站）

美国FDA建议删除贝伐单抗的乳腺癌适应症

由于缺乏贝伐单抗（商品名）对乳腺癌患者安全有效的证据，美国食品药品监督管理局（FDA）于2010年12月16日宣布，推荐使用贝伐单抗的乳腺癌适应症被删除从说明。

在回顾贝伐单抗治疗女性乳腺癌的4项临床研究结果后，有明确数据显示，该药不能延长乳腺癌患者的总体生存期或减缓疾病进展。在风险获益后，FDA 提出了这一建议。使用贝伐单抗的风险包括：严重的高血压、出血和出血、鼻子、胃和肠穿孔、心脏病发作或心力衰竭。

2010 年 7 月，在审查了所有现有数据后，一个主要肿瘤学专业的独立咨询委员会决定以 12:1 的投票结果从贝伐单抗的标签中删除乳腺癌适应症。“在仔细审查临床数据后，我们建议根据 4 项独立研究的证据删除贝伐单抗治疗乳腺癌，”FDA 药物评价和研究中心主任 MD 说。“后续研究没有证据证明初始试验中观察到的益处。没有一项研究证明接受贝伐珠单抗治疗的患者存活时间更长，接受贝伐珠单抗治疗的患者严重副作用显着增加。有限的疗效和 的高风险使我们做出了这个艰难的决定。这些研究的结果令人失望。我们鼓励公司进行更多研究，以确定是否有任何患者群体可以从这种药物中受益。益处。”

根据 FDA 的说法，将有一个从贝伐单抗标签中删除乳腺癌适应症的过程。这是第一步。该药物本身并未撤出市场，该行动不会立即用于治疗乳腺癌。治疗有影响。该决定不影响已批准的结肠癌、肾癌、脑癌和肺癌适应症。目前，肿瘤学专家应确定是否允许患者继续使用该药物治疗乳腺癌或考虑其他治疗方案。

FDA 已将其建议删除乳腺癌适应症的建议通知贝伐单抗制造商基因泰克公司。由于基因泰克公司不同意自愿删除乳腺癌适应症，因此 FDA 向该公司发出通知，允许该公司在对 FDA 的决定有异议的情况下要求举行听证会。公司有 15 天时间要求听证，否则将被视为放弃听证，FDA 将开始采取行动去除乳腺癌适应症。

根据一项名为“”的临床试验结果（评估贝伐单抗治疗未接受化疗的转移性HER2阴性乳腺癌患者），贝伐单抗联合化疗（紫杉醇）于2008年2月通过了FDA的加速审批程序被批准了。此后，基因泰克完成了一项临床试验，并将研究数据提交给了 FDA。试验数据显示，贝伐单抗对“无进展生存期”（-free）的影响较弱，没有证据表明总生存期得到改善，或患者的临床获益显着超过风险。“无进展生存期”的小幅增加仅反映了其在延缓肿瘤生长方面的微小而短暂的作用。贝伐单抗还与其他几种严重的副作用有关，包括中风、伤口并发症、器官损伤或衰竭、可逆性脑后部白质脑病综合征以及高血压、头痛、意识模糊和癫痫发作。，脑水肿导致视力下降为主要特征。根据与使用贝伐单抗治疗转移性乳腺癌相关的所有数据，FDA 已确定该药物的风险大于收益。

FDA 和基因泰克将进行公开合作，以确定使用贝伐单抗治疗转移性乳腺癌的患者群体，其获益大于风险。

（美国FDA网站）

EMA完成贝伐单抗联合化疗治疗乳腺癌的评估

2010年12月16日，欧洲药品管理局（EMA）发布信息称，已经证明贝伐单抗（，商品名）联合紫杉醇（）的益处大于风险，这种用法仍然是转移性乳腺癌的一个有价值的患者的治疗选择。欧洲药品管理局人用药物委员会 (CHMP) 也得出结论，贝伐单抗联合多西他赛 () 的获益和风险比为负值，这种组合不应用于乳腺癌治疗。

贝伐单抗是一种抗癌药，与其他抗癌药联合用于治疗结肠癌、直肠癌、肺癌、肾癌或乳腺癌。CHMP 评估仅限于使用贝伐珠单抗治疗乳腺癌，不影响其用于其他适应症。

贝伐珠单抗联合多西他赛治疗转移性乳腺癌于 2009 年 9 月获批，基于无进展生存期（患者无疾病进展的生存时间）小而明确的延长，并且没有关于总体不良反应的研究数据。生存。然而，新的研究数据表明，贝伐单抗联合多西他赛对总生存期有负面影响，因此 CHMP 开始评估贝伐单抗用于治疗转移性乳腺癌。这项新的研究提交给EMA，为审查卡培他滨()联合贝伐珠单抗治疗乳腺癌的应用提供参考。提交给 EMA 的新数据增加了对总生存期影响的不确定性，并且不排除对总生存期的不利影响。新数据还质疑对无进展生存期的影响程度，表明影响比以前观察到的要小。由于不能显着延长无进展生存期，CHMP认为贝伐单抗联合多西他赛的获益不再大于风险。

对于贝伐单抗和卡培他滨的组合，委员会发现，尽管数据显示无进展生存期增加，但在其他终点（如总生存期或生活质量）方面没有观察到临床显着影响。考虑到新适应症适用于适合相对温和治疗的患者，CHMP认为贝伐单抗和卡培他滨联合用药的较高毒性风险已经超过了相对较低的获益。因此，委员会认为不应批准这一新适应症。

对于贝伐珠单抗联合紫杉醇，由于获得的数据已经令人信服地表明乳腺癌患者的无进展生存期得到延长，而对总生存期没有负面影响，委员会认为这种治疗的益处仍然大于风险。因此，委员会建议贝伐单抗应仅与紫杉醇联合用于治疗乳腺癌。

CHMP的建议已提交欧盟委员会采取相应措施。

（EMA 网站）

英国OTC型可待因液体制剂不用于治疗小儿咳嗽

英国药品和保健品管理局（MHRA）在2010年第三期《药物》中发布信息称，其人类用药委员会（CHM）已完成OTC型含可待因口服液制剂治疗儿童咳嗽的评估类似药物的研究表明，此类药物不应用于治疗 18 岁以下儿童和青少年的咳嗽。

可待因已被用于治疗咳嗽和镇痛多年。含有可待因的药物用于缓解干咳。它们在英国是非处方药，但必须在药剂师的指导下通过药房销售（P类管制药物）。对以可待因为基础的儿童咳嗽治疗的评估是基于对儿童感冒和咳嗽药物安全性的担忧。此前，英国已采取措施禁止6岁以下儿童使用OTC类感冒咳嗽药，但不包括含有可待因的咳嗽药。药物。

CHM 和儿科专家咨询组在查阅所有关于可待因治疗儿童咳嗽的安全性和有效性的数据（包括文献报告、治疗综述、药物专论和临床指南）后发现，缺乏强有力的证据支持可待因治疗儿童咳嗽的有效性，并得出结论，含有可待因的非处方口服液体制剂用于治疗 18 岁以下患者的咳嗽风险大于收益。CHM 建议不要将此类药物用于治疗 18 岁以下儿童和青少年的咳嗽；所有此类药物的容器都必须是儿童防护的，以减少儿童误食的风险。

目前，制造商已经更新了含有可待因的非处方液体咳嗽药的包装和说明，以包含最新的建议。新包装和说明书自2011年4月开始投放市场。在此期间，现有包装药品将继续销售。

（MHRA网站）

欧盟修订法规加强药品安全监测

根据2010年9月修订的欧盟法规，患者将更好地了解如何使用药物，并可直接向成员国的药品监管部门报告药物不良反应。欧盟及其成员国将建立药物警戒网站，将对上市后需要特殊监测的药物用黑色符号进行标记。

负责运行该法案的欧盟议员表示：“我们必须合作。这一点非常明确。对于5亿人来说，合作比单个国家更容易、更快地发现药物不良反应。”

药物网站和患者报告

议会修订了欧盟药物警戒法规和药物法规，要求在欧盟和成员国建立国家门户网站，发布药物信息，包括已确认的药物副作用。国家门户网站（可链接到欧盟网站）的内容包括药物评估报告、产品特性摘要和患者信息插入。网站和患者信息插页还将告诉患者如何通过国家门户网站报告可疑的不良反应。

新药补充监测

一些药物（如含有新活性成分的）上市后将被要求进行补充监测（）。需要补充监测的药品，以黑色符号标识，并提示“补充监测该药物”，并附有相关说明。需要额外监测的药物也将列在欧盟网站和国家门户网站上。

收到药物警戒信息

欧盟的“”数据库将成为上市许可持有者和成员国当局发送药物警戒信息的单一接收点。成员国、欧洲药品管理局和委员会将能够实现对该数据库的完全访问。上市许可持有人、医务人员和公众也可以“在适当的范围内”访问数据库，但个人信息将被保密。

此外，欧盟药物警戒法规和药品法规的修订要求欧盟委员会在两年内提供关于如何改进产品特性摘要和包装插页的反馈。在适当的情况下，委员会可能会提出新的建议，以提高这些文件的可读性、布局和内容。

法规还要求委员会报告药物对环境的影响，例如药物残留对土壤或水的污染，并评估欧盟法规是否需要修改。

新的欧盟药物警戒法规将在欧盟官方公报公布后的 18 个月内实施。

（EMA，欧洲议会网站）

世卫组织国际药物监测规划数百个成员国

随着斯洛文尼亚的加入，世界卫生组织（WHO）国际药物监测计划的正式成员国数量已达100个。所有成员国均承诺在全球范围内开展合作，共享有益于患者的药物和疫苗的安全信息.

计划扩张

世卫组织国际药物监测计划始于 1968 年，最初包括西欧、北美国家、新西兰和澳大利亚。Jan 和-在最近发表的一篇文章中描述了该计划的启动和最初几年的工作 [1]。40年来，该计划逐渐扩大到包括世界各国。

近年来的发展

在过去十年中，成员国数量显着增加。今年早些时候，赞比亚、肯尼亚和刚果民主共和国在成功向乌普萨拉监测中心提交了各自国家药物警戒中心的不良反应报告后，被世界卫生组织接受。由于斯洛文尼亚的加入，科特迪瓦共和国在撰写本文时已成为世卫组织的第 101 个成员，布隆迪已申请成为准成员。世卫组织希望在第52期《报告》中更全面地介绍这两个新加入的成员国。

世卫组织计划的原则

世卫组织国际药物监测计划的基础是所有成员国都有鼓励医务人员、制药公司和公众报告药物不良反应和其他药物相关问题的制度。各国对这些个案安全性报告()进行评估，并可能采取一些相关的药品安全措施。WHO 计划的成员国同意与所有其他成员国共享他们的收藏，并有权使用其他成员国收集的所有报告。技术术语的共享意味着它应该以E2B格式提交给乌普萨拉的监控中心。对于很多国家来说，通过案例管理系统完成这份报告是非常容易的。

挑战

显然，世卫组织国际药物监测计划及其运作方式正面临挑战。世卫组织将在下一期《报告》中讨论上述问题。现在，世卫组织祝贺计划迈上新的里程碑，感谢各国的支持和努力，使世卫组织的计划达到今天的规模——真正覆盖所有国家的全球化伙伴关系。与世界各地的世卫组织总部密切合作，支持患者用药安全。

参考信息：

1、简，-。世卫组织的药物——1968-1974. 药物 2010；33((7): e1-e23

（《报告》第51期）