AML治疗药物，米哚妥林(Midostaurin)

　　FLT3 是 AML 最常见的突变基因，其突变率约为三分之一，多见于核型正常的患者。FLT3 ( Fms-like tyrosine kinase3) 属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶( receptor tyrosine kinase Ⅲ，RTK Ⅲ) 家族成员，在造血前体细胞的增殖、分化中起重要作用。FLT3 最常见的突变类型包括内部串联重复序列( internal tandem duplication,ITD) 及活化环中的点突变( pointmutation in the activation loop,TKD) ，后者又称D835.该基因的突变可活化RAS/RAF/MEK信号通路。Rebechi 等发现有 FLT3 突变的 AML患者，其 OS 和 PFS 均差于不伴有 FLT3 突变的患者，且 FLT3 突变患者复发的几率为 71% ，高于FLT3 阴性的患者，表明 FLT3 是 AML 的不良预后因素。针对 FLT3 的抑制剂分为一代和二代，一代包 括索拉菲尼，舒尼替尼，米哚妥林和 lestaurtinib,其特点是特异性不强，针对多个靶点; 二代抑制剂包括quizartinib,crenolanib 和 gilteritinib,其特点是特异性强，与 FLT3 的亲和力高。

　　AML 是一种异质性很强的疾病，不同的患者预后差异很大。AML 的预后相关因素主要包括年龄、体能状态、是否有合并症、基因特征等，基因特征主要指细胞遗传学和分子方面的异常。在过去 40年，AML 的治疗没有大的进展，诱导治疗以阿糖胞苷联合蒽环类药物为主，巩固治疗以大剂量阿糖胞苷联合造血干细胞移植，近几年对老年 AML 患者，去甲基化药物地西他宾也逐渐成为一线治疗选择。

　　Papaemmanuil 等通过二代测序检测了5000 余例AML患者的基因表达谱，发现 95% 以上的患者有基因突变，超过 10% 的患者会同时伴有 3种以上的基因突变。常见的突变基 因 有 FLT3，NPM1，DNMT3A.这 3 种基因的突变率约占全部突变的 25% 。根据突变基因的功能，可将它们分成了6 类，分别是激酶通路相关基因，表观遗传修饰基因，核仁磷酸蛋白基因，肿瘤抑制基因，剪切复合体及转录调控基因。

　　米哚妥林也是多靶向激酶抑制剂，其的靶点包括了c-KIT,VEGF 受体，PDGF 受体，FLT3 和蛋白激酶C.有学者报道了米哚妥林在年轻初治 AML 患者应用的 IB 期临床试验，该试验共入组 79 例年龄在 18-60 岁的初诊 AML 患者，所有患者均给予 2 周期 DA3 + 7 方案治疗及 3 周期大剂量阿糖胞苷治疗，实验组在每个治疗周期加入米哚妥林，化疗结束后给予米哚妥林维持治疗，对照组给予安慰剂。

　　实验组根据米哚妥林的剂量又分成 3 组，第 1 组为米哚妥林 100mg2/ d,连续应用 28 d; 第 2 组为米哚妥林100 mg2/ d 连续或间断应用 14 d; 第 3 组为米哚妥林 50mg2/ d 连续或间断应用 14 d.结果发现实验组中的第 3 组耐受性和疗效最好。该课题组继续开展了米哚妥林在 18-60 岁的初诊 AML 患者应用的 III 期临床试验，结果发现实验组5 年 EFS 为26. 7 个月，高于对照组( 19. 1 个月) ，实验组的 5 年 总生存期( overall survival,OS) 同样高于对照组。

　　Peter 等将米哚妥林用于复发/难治性或者不适 合接受标准方案化疗的 AML /MDS 患者，结果显 示，71% FLT3 突变患者外周血或骨髓原始细胞下降至少 50% ，而野生型为 42% 。越来越多的临床试验证实了米哚妥林在 AML 治疗中的疗效，2016 年 美国 FDA 批准通过米哚妥林在 FLT3 阳性 AML 患者的突破性治疗地位( breakthrough therapy) 。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：米哚妥林(MIDOSTAURIN/RYDAPT)可完全治愈急性髓性白血病吗？

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