RUXOLITINIB能显著改善CLL患者的疾病相关症状吗？

　　一项单中心、前瞻性、单臂、II期临床研究评价了鲁索替尼对慢性淋巴细胞白血病患者疾病相关症状的改善情况。通过评分量表，结果显示，鲁索替尼可以改善患者症状，并降低血浆炎性细胞因子及趋化因子的浓度，且不良反应较少。

　　对于不能接受全身治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，常伴有疲劳及其他疾病相关的衰弱症状，这严重影响了他们的生活质量，甚至导致沮丧及抑郁。与疾病相关的症状包括乏力、低热、盗汗、体重减轻等，这些与炎性细胞因子及趋化因子的浓度增加有关。

　　前期研究表明，刺激CLL细胞的B细胞受体可以激活JAK2/STAT3通路，JAK1 及JAK2的抑制剂鲁索替尼可以抑制JAK2及STAT3酪氨酸残基的磷酸化从而导致细胞凋亡。鲁索替尼降低了多种细胞因子、趋化因子、造血生长因子的浓度并抑制它们的生物效应，从而达到临床获益。对骨髓纤维化的患者，鲁索替尼可以减轻症状，提高生活质量，减小脾脏体积及肿瘤负荷，降低炎症指标如C反应蛋白（CRP）浓度等。

　　单中心、前瞻性、单臂、II期临床研究。研究机构为美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心。入组标准：不需要治疗干预的初治及经治CLL患者，ECOG评分≤2分。依据病史、简易乏力量表（BFI）、MD安德森CLL症状量表（MDASI）、及MDASI症状干扰模型评价疾病相关症状。在基线及治疗3个月时采集血标本。鲁索替尼用法10mg Bid.允许剂量增减。症状评价在基线、2周及3个月时分别进行。如果临床情况允许服药时间可至2年。

　　2014年9月15日至2015年9月20日，共入组41例CLL患者，其中41例为既往无治疗，16例既往曾经治疗。大部分患者具有疾病良好预后因素，如Rai 分期较早， ZAP70及CD38低表达， β2 微球蛋白低浓度， 17p 缺失 及 IgVH突变等。疲劳、无力及夜晚盗汗是患者最常见的症状。平均随访时间11.3个月。鲁索替尼平均治疗时间7.7个月。24名患者服药6个月以上。

　　基线时BFI评分5.5（SD1.7）、症状干扰评分4.3（2.5）、MDASI评分 3.0（1.7）、24小时“严重疲劳”评级7.3（1.4）。32例（78%）患者BFI评分下降≥20%，29例（71%）患者MDASI评分下降≥20%。与基线相比，3个月时BFI评分变化为44.3%(SD 35.0, p<0.0001)，症状干扰评分变化为43.4%(5.5, p<0.0001), MDASI 评分变化为 42.1% (37.4, p<0.0001)。改善在50%以上的症状包括乏力、情绪及行走能力。进一步的探索性分析显示，既往接受过治疗的患者与未接受过治疗的患者在服药3个月时BFI及症状干扰评分没有统计学差异（BFI评分变化 51% [SD 28] vs 40% [39], p=0.32; 症状干扰评分变化 50% [SD 41] vs 39% [57.3], p=0.51）；两组MDASI评分变化同样无统计学差异（43% [SD 35] vs 41% [39], p=0.88）。

　　与基线时相比，治疗3个月时CRP、白细胞介素6，ICAM1，CXCL10，CCL4，骨桥蛋白、肿瘤坏死因子α，和CXCL13的血浆浓度均明显下降。值得注意的是CRP、白细胞介素6及CCL4浓度下降超过0.5倍，且均具有统计学差异。亚组分析显示，这些细胞因子及趋化因子的下降在初治患者及经治患者均存在统计学差异。多因素回归分析发现血浆CRP、白细胞介素6，ICAM1，CXCL10，骨桥蛋白、肿瘤坏死因子α，和VCAM1的浓度与患者症状评分的下降成线性相关（R2 ＝0.4246）。

　　鲁索替尼可以诱导淋巴细胞绝对值增高，随着时间的推移再次回到基线水平或更低，这种变化在初治患者中更为明显，但与经治患者相比没有达到统计学差异。白细胞计数的变化与淋巴细胞类似。3名患者接受了CT检查，在3个月时1例患者淋巴结减小达到5%，1例达6%，第3例>50%。

　　21例患者终止鲁索替尼治疗的原因，5例为疾病进展，5例为治疗无反应，1例死于人HPV6感染所致的重症肌无力。2例因淋巴细胞增多、贫血加重及淋巴结肿大需进行全身治疗而出组。3例因淋巴细胞增多及疲劳退出试验，去接受全身治疗。2例用药没有达到3个月的评估时间，1例是因为对治疗无反应，另1例因为乏力加重。

　　鲁索替尼本身3度以上不良反应并不常见。只有3例患者因不良反应停药，包括头晕、耳鸣、血小板计数减少（表现为皮肤瘀点）、体重增加及关节痛。1例患者3级失眠，2例3级高血压、1例3度中性粒细胞减少伴发热导致肺感染、1例4度中性粒细胞减少。

　　鲁索替尼可以显著改善CLL患者疾病相关症状，需要进一步的研究来评价药物的有效性。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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