曲马替尼联合达拉非尼治疗黑色素瘤显著延长患者生存期？

在以往，黑色素瘤是一类比较少见的肿瘤类型。但近几年，黑色素瘤的发病例越来越多，无法手术切除或转移性黑色素瘤的患者通常生存期短，预后较差。BRAF突变是目前晚期黑色素瘤治疗中最有效的靶点，因此靶向治疗在改善黑色素瘤患者病情方面发挥着日益重要的作用。随着靶向治疗药物在黑色素瘤的治疗上大获成功，科学家开始将靶向药物强强联合，探索靶向组合疗法是否能为患者带来更大的生存获益。在一项代号为COMBI-AD试验III期随机研究中，Tafinlar（达拉菲尼）和Trametinib（曲美替尼）靶向组合疗法与安慰剂相比，显著降低了黑色素瘤53%的疾病复发或死亡风险。

　　根据马德里2017年欧洲肿瘤协会(ESMO)年会上提出的COMBI-AD试验和Long等人在《新英格兰医学杂志》中发表的最新成果，Tafinlar（达拉菲尼）和Trametinib（曲美替尼）靶向组合治疗在具有BRAF突变型III期黑色素瘤患者中的无复发生存期延长1倍。

　　Tafinlar（达拉菲尼）是一种靶向BRAF酪氨酸激酶抑制剂。它对BRAFV600E,BRAFV600K和BRAFV600D突变型黑色素瘤的IC50值分别为0.65，0.5和1.84nM.达拉非尼抑制野生型BRAF和CRAF的IC50值分别3.2和5.0nM,在较高浓度是可抑制其他激酶例如SIK1，NEK11，和LIMK1活性。部分BRAF基因突变，包括BRAFV600E,可导致组成型激活BRAF激酶，刺激肿瘤细胞生长。Tafinlar（达拉菲尼）在体外和体内都对BRAFV600突变阳性黑色素瘤细胞显示出抑制活性。Trametinib（曲美替尼）是由美国葛兰素史克（GSK）研发的一种治疗黑色素瘤新药，属MEK抑制剂，曲美替尼作为一种单药口服片剂，适用于携带BRAFV600E或V600K突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者的治疗。

　　COMBI-AD是第一个在III期黑色素瘤患者中对辅助靶向治疗进行评估的研究。所有患者都具有BRAF突变：91%的患者为V600E突变，9%的患者为V600K突变，这是临床实践中的典型分布。患者均患有已根治性切除的淋巴结转移瘤。该研究主要终点为延长无复发生存期。这项双盲试验将870例患者以1:1的比例随机分配至接受Tafinlar（达拉菲尼）抑制剂和Trametinib（曲美替尼）抑制剂组合治疗对比安慰剂治疗。患者用药时长为12个月。

　　研究达到了其主要终点。在中位随访2.8年的时候，相比于安慰剂，Tafinlar（达拉菲尼）和Trametinib（曲美替尼）组合治疗显著降低了53%的疾病复发或死亡风险。在所有接受组合治疗的患者亚组中都观察到无复发生存获益。COMBI-AD试验已显示，达拉菲尼和曲美替尼组合用于晚期不可手术切除的转移性BRAF突变型黑色素瘤患者可以显著延长总生存期和无进展生存期，且耐受性良好，这也是目前III期黑色素瘤辅助治疗的最好结果，相比较于安慰剂，Tafinlar（达拉菲尼）和Trametinib（曲美替尼）组合治疗延长了一倍的无复发生存期，总生存期的提高也非常可观。

　　大约有50%的黑色素瘤患者在接受单药BRAF或MEK抑制剂初始治疗月6-7个月后会产生耐药，而Tafinlar（达拉菲尼）和Trametinib（曲美替尼）组合疗法有效解决了这一难题，有望显著改善黑色素瘤患者生存期。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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