Cobimetinib联合atilizumab治疗胆管癌的效果如何？

相比于其他消化道癌症，胆管癌(BTCs)比较少见 ，约占所有胃肠道癌症的3%。但它绝不可小觑，因为它侵袭性强，并且十多年来，大多数患者的标准治疗方案都没什么变化。晚期胆管癌患者的标准治疗方案是吉西他滨+顺铂联合化疗，但接受标准治疗的患者生存期仍不足1年。不过，一些胆管癌患者可能有特定的突变，针对这些突变的精准疗法为胆管癌患者带来了新希望。例如，少数胆管癌患者在其肿瘤中存在错配修复缺陷(MMR-d)，而约翰·霍普金斯金梅尔癌症中心的研究人员此前发现，使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）进行免疫治疗，可以有效地治疗有MMR-d的肿瘤。MMR-d的特征是修复DNA复制错误的基因发生大量突变，而这已被证明能引起免疫细胞对癌症产生反应，可作为PD-1免疫治疗的生物标志物。然而，大多数胆管癌患者肿瘤中并没有任何可作为治疗靶点的突变，这意味着，他们患的是一种典型的高度免疫抵抗性癌症。

　　为此，约翰·霍普金斯金梅尔癌症研究中心肿瘤学副教授Nilofer Azad博士、肿瘤学助理教授Mark Yarchoan博士联合美国国家癌症研究所及全美23个癌症中心进行了一项研究：在晚期胆管癌患者中，使用一种联合免疫疗法——阿替利珠单抗+考比替尼(Atezolizumab+Cobimetinib)。阿替利珠单抗（Atezolizumab,商品名：泰圣奇Tecentriq）是一种PD-L1抑制剂，可以通过与PD-L1结合，阻断肿瘤细胞对T细胞的抑制作用，让免疫T细胞继续杀伤肿瘤细胞。考比替尼（Cobimetinib）是一种MEK抑制剂，可阻断MAP激酶通路，在细胞周期调控中起重要作用。尽管MEK抑制剂单药用于胆管癌的活性有限，但它们可以改变肿瘤微环境，使其更适合于免疫治疗。临床前模型显示，MEK抑制剂与PD-L1抑制剂联用，可获得持久的抗肿瘤免疫作用。

　　为了确定该联合疗法是否有效，研究者选择在一项随机研究中比较免疫疗法单药治疗与联合治疗的益处。在2020年美国癌症研究协会(AACR)虚拟年会上，研究者公布了这项随机多中心Ⅱ期研究结果。数据显示，与单用阿替利珠单抗相比，阿替利珠单抗+考比替尼联合疗法治疗胆管癌达到了其主要终点并显着延长了无进展生存期。该研究包括86名患有晚期胆管癌的患者，参与者年龄在44-86岁之间，其中62％（48）是女性，并且可能已接受过一两次胆管癌治疗。患者被随机分配接受阿替利珠单抗（单药治疗组）或阿替利珠单抗联合考比替尼（联合治疗组）。在参与该研究的患者中，有77名完成了至少一剂治疗（单药治疗组39例，联合治疗治疗组38例）。联合治疗组的无进展生存期几乎是单药治疗组（57天）的2倍（111天）。无进展生存期的差异也达到了主要终点。

　　联合疗法的副作用是可控的，无治疗相关死亡，有12名患者(4名接受阿替利珠单抗单药治疗，8名接受联合治疗)由于各种副作用而停止治疗。疾病控制率（即抑制肿瘤生长和进展的能力）在联合治疗组中为14/31(45.2%)，在单药治疗组中为11/34(32.4%)。2名接受联合治疗的患者，在研究开始后超过15个月仍有效。虽然从总体上看，两个治疗组的应答率都不算高，这也体现了胆管癌免疫治疗的难度。然而，与阿替利珠单抗相比，联合疗法显着延长了无进展生存期。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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