阿比特龙联合泼尼松和雷帕利能否成为转移性去势抵抗性前列腺癌的一线治疗？

MAGNITUDE（NCT03748641）是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估在有或无HRR相关基因突变的mCRPC患者中，在阿比特龙和泼尼松（AAP）基础上联用NIRA是否可以改善患者结局。研究允许纳入mCRPC阶段既往接受阿比特龙和泼尼松治疗≤4个月的患者。HRR BM+（ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、HDAC2、PALB2）的患者，以及无特定基因改变（HRR BM-）的患者按1:1的比例随机接受NIRA 200 mg QD+AAP或安慰剂（PBO）+ AAP治疗。主要终点是由盲法独立中心审查委员会(BICR)评估的影像学无进展生存期(rPFS)。次要终点为至细胞毒性化疗开始时间（TTCC）、至症状进展时间（TTSP）和总生存期（OS）。其他终点包括至PSA进展时间（TTPP）和客观缓解率（ORR）等。

　　423例HRR BM+患者被随机分配至NIRA+阿比特龙和泼尼松组（n=212）或PBO+AAP组（n=211）。中位年龄为69岁，23%既往接受过AAP治疗，21%有内脏转移，53%有BRCA1/2突变。中位随访时间为18.6个月。在BRCA1/2+亚组和所有HRR BM+患者中，与PBO+AAP相比，NIRA+AAP显著改善了BICR评估的rPFS,使影像学进展或死亡风险分别降低了47%（16.6 vs 10.9个月）和27%（16.5 vs 13.7个月），研究者评估的rPFS与BICR一致。在所有HRR BM+患者的亚组分析中，也显示出一致的rPFS获益。

　　在BRCA1/2+亚组和所有HRR BM+患者中，NIRA+阿比特龙和泼尼松也改善了其他研究终点，延迟了至细胞毒性化疗开始时间（TTCC）、至症状进展时间（TTSP）和PSA进展时间（TTPP），并改善了ORR.OS的首次期中分析尚不成熟。在HRR BM+患者中，NIRA+AAP和PBO+AAP组，分别有67%和46.4%的患者发生3/4级AE,10.8%和4.7%的患者终止治疗，未观察到新的安全性信号。总体生活质量（FACT-P）无临床显著差异。在233例HRR BM-患者中进行的预先计划的无效性分析显示，NIRA+AAP治疗，在预先规定的复合终点（首次出现PSA进展或rPFS；HR,1.09；95%CI,0.75-1.57）中并无获益。

　　MAGNITUDE前瞻性地检测组织和血液中HRR相关基因突变的情况，来探索存在和不存在HRR相关基因改变的mCRPC患者中，NIRA+AAP联合治疗的获益。在HRR BM-患者中，NIRA+AAP治疗未观察到获益。在HRR BM+患者中，NIRA+阿比特龙和泼尼松显著改善了主要临床结局。NIRA+AAP组无新的安全事件发生，AE可管理，且可以维持生活质量。MAGNITUDE研究强调了在mCRPC患者中进行HRR基因突变检测的重要性，鉴别哪些患者可以最大化从NIRA+AAP治疗中获益。研究结果支持NIRA+AAP可以作为HRR基因突变mCRPC患者的新的一线治疗选择。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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