胃癌的靶点：疗效仍不尽人意，但临床疗效不尽人意！

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发病率居恶性肿瘤第四位，死亡率居恶性肿瘤第三位。大多数胃癌患者在确诊时已经处于晚期。虽然化疗是晚期胃癌患者的主要治疗方法，但它可以延长总生存期。不良反应较为突出。随着靶向治疗的兴起和对胃癌发生发展分子机制的不断深入研究，胃癌分子靶向治疗逐渐兴起。目前胃癌的靶点主要包括EGFR、HER-2、VEGF、mTOc-MET、HGF等，但临床疗效仍不理想。

一、EGFR信号通路

(一）抗EGFR单克隆抗体

1.()

西妥昔单抗是一种人鼠嵌合 IgG1 单克隆抗体，可特异性结合 EGFR 的细胞外区域，通过抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 杀死肿瘤细胞。尽管存在 II 期随机试验，但西妥昔单抗的组合可以延长转移性胃癌患者的疾病、进展时间（TTP）和中位生存期（mOS）。但目前，西妥昔单抗对胃癌患者并无明显益处。研究表明，核因子受体激活剂及其配体（RANK/）通路的激活在西妥昔单抗耐药中起重要作用。.

2.帕尼单抗()

帕尼单抗是一种人源化抗EGFR I​​gG2单克隆抗体，可与EGFR结合，阻止受体相关激酶的自磷酸化和激活，可有效改善患者的预后。

该试验评估了帕尼单抗联合化疗治疗食管胃交界处癌的疗效。结果表明，联合组对 mOS 患者没有任何益处。联合使用帕尼单抗并不能提高胃癌患者的疗效，但mOS有降低的趋势。另一项随机对照 II 期临床试验也有类似结果。因此，目前不推荐帕尼单抗用于治疗胃癌。

3.()

尼妥珠单抗是我国首个靶向EGFR的自合成药物。它主要通过抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性（CDC）抑制肿瘤细胞增殖和血管生成。

一项随机、多中心 II 期临床试验比较了尼妥珠单抗联合伊立替康单独用于晚期胃癌二线治疗的疗效。两组之间的 mPFS 和 mOS 没有显着差异。在+和3+亚组中，mPFS和mOS得到了显着改善，这意味着可能对EGFR高表达的胃癌更有效。EGFR高表达的胃癌患者能否从尼妥珠单抗的使用中获益，还有待大型临床研究验证。. 目前没有指南推荐它用于治疗胃癌。

(二）EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)

TKIs可以竞争EGFR-TKI催化区的Mg-ATP结合位点，阻断信号传递，抑制丝裂原活化蛋白激酶的激活，促进细胞凋亡。该靶点的主要药物是（）和（）。根据相关临床研究结果，两名患者在胃癌治疗中均无明显获益。

二、HER-2 信号通路

(一）抗HER-2单克隆抗体

1.()

曲妥珠单抗是一种重组人源化抗HER-2 IgG1单克隆抗体，特异性作用于HER-2胞外区，抑制HER-2的激活和HER-2介导的信号通路，从而发挥抗肿瘤作用。

ToGA研究中，将HER-2阳性患者随机分为两组，曲妥珠单抗联合一线化疗组和单纯化疗组。结果表明，在药物安全性相近的情况下，联合组比对照组具有更好的OS和PFS。团体。曲妥珠单抗的应用使HER-2阳性晚期胃癌患者受益。因此，2010年欧洲EMA和美国FDA批准曲妥珠单抗用于晚期胃癌的一线治疗。

2.T-DM1

T-DM1 是曲妥珠单抗和细胞毒性药物的结合物。研究结果表明，它对HER-2阳性晚期有一定疗效，但未能使晚期胃癌患者受益。

3. ()

帕妥珠单抗主要靶向 HER-2 二聚化结构域。该药的疗效与HER-2过表达没有密切关系，因此在HER-2弱表达的胃癌中显示出优于曲妥珠单抗的疗效。两者作用于HER-2胞外域的不同区域，因此在胃癌的治疗中相辅相成。目前正在进行评估曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗HER-2阳性胃癌和胃食管结合部癌患者疗效的III期临床研究。

(二）HER-2 酪氨酸激酶抑制剂

1.()

拉帕替尼是一种口服的EGFR/HER-2双受体酪氨酸激酶抑制剂，主要通过抑制HER-2和EGFR的ATP结合位点来抑制肿瘤细胞的磷酸化和活化。

TRIO-013/-A试验表明，拉帕替尼联合方案不能延长HER-2阳性晚期转移性胃癌和胃食管交界处癌患者的mOS。研究表明，拉帕替尼联合化疗虽然对ICH3+或FISH+的二线治疗有一定效果，但并未改善人群的mOS。因此，目前不推荐拉帕替尼作为​​胃癌的靶向治疗。

2.()

阿法替尼是一种有效且不可逆的 EGFR 和 HER-2 酪氨酸激酶双重抑制剂。研究表明，阿法替尼对HER-2阳性胃癌患者具有潜在的治疗作用。尚无明确的临床研究来验证其治疗效果。

三、血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（）抑制剂

(一）抗 VEGF 和单克隆抗体

1.贝伐单抗()

贝伐珠单抗以高亲和力与VEGF结合，导致VEGF无法与受体结合（-1、2、3)，抑制肿瘤血管生成。

该试验评估了贝伐单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的有效性和安全性。结果表明，患者从 mOS 中没有显着获益，但 mPFS 和总体反应率受益。一项II期多中心研究表明，贝伐珠单抗联合DOC在晚期HER-2阴性胃癌的一线治疗中具有一定效果，但尚需临床试验进一步研究。贝伐单抗目前不推荐用于治疗胃癌。

2. ()

是一种具有良好抗肿瘤作用的靶向单克隆抗体。研究和 III 期临床研究结果表明， 组的 mOS 和 mPFS 均显着受益。基于上述研究， 单克隆抗体单独或联合紫杉醇用于二线治疗晚期胃癌和胃食管交界处腺癌于2014年在美国、欧盟和日本获批。

(二）酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)

1.()

阿帕替尼是中国自主研发的小分子VEGF受体抑制剂。主要作用于化疗耐药的晚期、转移性胃癌和胃食管结合部癌阿帕替尼的Ⅲq。一项随机、双盲试验表明，阿帕替尼组可以有效改善患者的 mOS 和 mPFS。因此，阿帕替尼在我国获批用于晚期胃癌或胃食管交界处癌的二线治疗。

四、多靶点酪氨酸激酶抑制剂

1.()

瑞戈非尼是一种新型口服多靶点磷酸激酶抑制剂，对-2、-β、FGFR-1和c-Kit有很强的抑制作用，从而发挥多重抗肿瘤作用，II期研究表明瑞戈非尼可有效改善晚期胃癌患者的 mPFS，但各地区存在显着差异。

2.舒尼替尼()

舒尼替尼是一种选择性多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过与VEGF、-β、c-KIT、FLT-3和RET相互作用而发挥抗肿瘤作用。II期临床研究表明，舒尼替尼联合化疗不能改善患者的mPFS和mOS，但在mOS中呈现出更好获益​​的趋势。其临床疗效需要更多的临床研究验证。目前不推荐舒尼替尼用于治疗胃癌。

3.索拉非尼()

索拉非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制 B-Raf、Raf-1 和 c-Kit 等靶点。II期临床研究表明，应用索拉非尼可改善胃食管交界处癌、mOS和mPFS患者，肿瘤外显子测序可发现TP53等癌症相关基因的突变，以及MET扩增，提示索拉非尼可能带来新的有利于治疗胃食管结合部癌的机会。

五、抗mTOR靶向治疗

mTOR主要包括和，属于PI3K相关激酶家族。mTOR在胃癌组织中高表达。因此，阻断mTOR信号通路可以抑制肿瘤细胞的增殖和转移。

() 是一种口服雷帕霉素衍生物，可阻断 mTOR 磷酸化和 4E-BP1，导致 G0/G1 停滞。-1研究表明依维莫司不能改善晚期胃癌的预后。研究还表明依维莫司的疗效与 p-S6 的水平有关。目前，抗mTOR靶向治疗仍在进一步探索中。

六、针对 HGF/MET 的靶向治疗

1.

它是一种抗 HGF 的人源化单克隆抗体，可抑制 HGF 和 C-MET 的结合。一项II期双盲试验表明，低剂量联合ECX方案具有良好的抗肿瘤活性。-1研究表明+ECX方案不能改善患者的mOS。需要更多的临床试验来证实其治疗胃癌的有效性。

2.()

克唑替尼是一种 ALK/C-MET 双靶点酪氨酸激酶抑制剂。临床研究表明，克唑替尼对MET阳性胃癌患者的治疗具有积极意义。在MET表达阳性的胃癌细胞中，克唑替尼可以通过上调BIM（BCL-2家族成员）的表达，下调XIAP（X连锁凋亡蛋白抑制剂）和c-IAP1的表达来发挥抗肿瘤作用。凋亡蛋白抑制剂）作用。克唑替尼可能成为治疗胃癌的潜在靶向药物，但其疗效仍有待大规模临床研究验证。

3.

它也是 MET 的酪氨酸激酶抑制剂。MET扩增的胃食管交界处癌、胃癌和胃癌的临床研究表明，部分MET扩增的患者可以缓解，但尚无C-MET。抑制剂的大样本临床试验。

七、.2 抗体

.2(.2)属于紧密连接蛋白家族，在胃癌等恶性肿瘤中高表达，而在正常组织中低表达。

它是第一个针对 .2 的单克隆抗体，主要通过 ADCC、CDC 和调节肿瘤微环境发挥抗肿瘤作用。目前Ⅱ期临床研究（FAST）表明联合化疗可提高患者的mPFS（7.9vs5.7个月；HR=0.5)和mOS（1< @2.5vs8.7 个月。在0.2中表达水平非常高的亚组（在≥70%的肿瘤细胞≥2+强度中），效果更显着，说明+EOX是对晚期或转移性胃食管癌患者的治疗是可行和安全的。

八、(Hh) 信号通路抑制剂

在肿瘤中，Hh信号通路中Hh蛋白表达异常，Smo蛋白抑制作用解除，下游c-myc等靶基因表达，导致细胞过度增殖。GDC-0499 是一种 Smo 抑制剂，可以防止 Hh 信号通路的异常激活。

II期临床研究表明，GDC-0499联合方案可提高晚期胃癌和胃食管交界处癌的mPFS。Hh信号通路为肿瘤靶向治疗提供了新的研究靶点。

九、组蛋白脱乙酰酶抑制剂

HDAC抑制剂可与HDAC的锌离子形成螯合物，抑制HDAC活化，提高靶基因的表达水平，通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞凋亡等产生抗肿瘤作用。

一项II期临床试验报道，联合XP方案对HER-2阴性晚期胃癌有一定疗效。这表明（伏立诺他）可能是未来治疗胃癌的潜在药物。

十、胰岛素样生长因子受体（IGF-IR）抑制剂

IGF-IR 是一种跨膜酪氨酸激酶受体，通过与 IGF-1、2 特异性结合而被激活。它与胃癌的发生、发展、侵袭和转移密切相关。

在动物模型中（贝伐单抗）可通过与IGF-IR结合抑制VEGF的表达，降低AKT和MAPK的活化，发挥抗肿瘤作用。它是IGF-IR的人源化单克隆抗体，在胃癌治疗中尚处于研究阶段。

十种一、基质金属蛋白酶抑制剂()

基质金属蛋白酶抑制剂（MMP）属于锌离子依赖性蛋白水解酶家族，通过降解细胞外基质和促进肿瘤血管生成影响肿瘤侵袭和转移。MMP-2、MMP-7、MMP-9、MMP-14的表达与胃癌的进展和预后密切相关。

() 是一种口服 MMP 抑制剂，其对晚期胃癌的疗效有待进一步研究。

十二、Akt抑制剂

是一种新型Akt抑制剂，可抑制MAPK通路，诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞和自噬。可抑制Akt/GSK3β/C-MYC信号通路，下调AEG-1和细胞周期蛋白D1，抑制胃癌细胞的生长。AEG-1的过表达与弥漫性胃癌和分期有关。它可能成为未来医学治疗胃癌的潜在靶点。

总结

注：McAb：单克隆抗体；TKI：酪氨酸激酶抑制剂；Ⅱ或Ⅲ：Ⅱ或Ⅲ期临床试验；“-”：无相关临床试验或结果

目前，分子靶向药物治疗胃癌的研究大多以失败告终，这可能与患者之间的异质性和不同肿瘤的预后存在差异。建议根据患者的病理特征和分子分型筛选靶向药物和个体化治疗是胃癌靶向治疗的必然途径。

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