前天EGFR靶向治疗是肿瘤精准治疗最成功的典范之一

原文：宜安医科前天找药书

EGFR靶向治疗是目前最成功的肿瘤精准治疗模式之一。近年来，随着EGFR靶向药物的更新迭代，进入了多维选择药物的时代。秩序之争也越来越让人焦急。对于EGFR突变的患者，是应该在第一代/第二代耐药后再用三代，还是直接用第三代，哪个更有利？而这一切，都在等待该研究（奥希替尼的一线研究）的总体生存数据出炉。两种治疗模式的OS直接对比，优势立竿见影。这个结果也出现在了几天后即将开幕的全球癌症盛会ASCO上。虽然没有成熟的OS结果，纳入的摘要报道，研究人员利用预测模型预测OS结果，发现EGFR敏感性在突变总人群中生存时间最长，再次为奥希替尼的一线获益提供了确凿证据。此外，ASCO还带来了的其他强大数据，一起来看看吧！山东第一医科大学第三附属医院肿瘤科刘朴祥

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奥希替尼生存时间碾压一代TKI：即使允许耐药后交叉治疗，五年OS率仍将翻倍

该研究头对头比较了第三代TKI奥希替尼和第一代TKI（吉非替尼/厄洛替尼）在EGFR敏感突变（/）一线治疗中的疗效。奥希替尼组的中位 PFS 为 18.9 个月获胜。然而大家在讨论的是，一代序三代的用药模型整体PFS更长（10.2+10.1个月）。“1+3”的概念更好吗？我们来看看“1+3”与直接使用第三代的另一个硬指标的生存时间。

在 ASCO 摘要中，为了探索奥希替尼在当前试验随访时间之后的长期生存潜力，研究人员使用数值参数生存模型来预测患者在 5 年随访时的生存率。研究。探索性方法是根据已发布的最佳实践指南、观察到的研究 OS 数据和视觉拟合优度测试来评估生存模型。

基于具有最佳拟合参数的生存模型，将治疗作为协变量添加到分析中。研究人员估计，奥希替尼组的中位 OS 为 41.4 个月，而第一代 TKI 为 30.6 个月。奥希替尼组的3年和5年生存率分别为57.3%和31.1%。相比之下，第一代TKI组的3年和5年生存率分别为41.1%和15.5%。

重点是在研究设计中，如果第一代TKI组的患者在进展后呈阳性，则允许他们交叉使用奥希替尼治疗。研究设计模式与大家预想的“1代顺序3代”计划不谋而合。

在允许交叉用药的前提下，奥希替尼组的5年生存率是一代TKI的两倍以上（31.1% vs 15.5%）！“1+3”对比直接3代的结果是3代直接在前线使用时存活时间更长！原文见下方，点击放大。

该研究的最终OS数据将在今年的ESMO大会上公布，值得期待。

先说二代TKI。虽然阿法替尼或达克替尼的 PFS 也明显优于第一代，但第二代耐药后的阳性率低于第一代。反应更大，影响后续治疗），获得的OS数据不如奥希替尼。

上图是化疗和不同TKI治疗EGFR突变OS数据的间接比较

此外，奥希替尼也是脑转移患者的首选，今年的ASCO摘要也报道了联合贝伐单抗的疗效。

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ASCO再破纪录：奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗脑转移患者，100%有效！

1.脑转移瘤和脑膜转移瘤的单一药物治疗

该研究分析了脑转移患者的疗效。奥希替尼组的中位PFS明显优于第一代靶向药物，分别为15.2m vs 9.6m，奥希替尼显示出较强的颅内治疗作用。

此外，奥希替尼还有效阻止了脑转移和新脑病变的进展。研究中，奥希替尼和第一代TKI治疗期间脑部进展率为6% vs 15%，并出现新的脑部病变。比率是 3% 对 7%。

2.奥西替尼和贝伐单抗交出满分

本次会议总结报告了奥希替尼联合贝伐单抗一线治疗的结果。共有 49 名晚期 EGFR 突变患者入组，13 名患者有脑转移。

总体 ORR（客观有效率）为 69%，12 个月 PFS 率为 70%。

所有脑转移患者颅内疗效均达到PR（部分缓解），颅内ORR为100%！只有 17% 的患者出现颅内进展。

奥希替尼联合贝伐单抗具有良好的治疗潜力，尤其是在脑转移瘤的治疗中。可以说完全可以克服疗效。我期待着会议的报告。

奥希替尼一线疗效独领风骚，大家肯定担心耐药后如何治疗？其实奥希替尼一线耐药后的治疗方案其实更简单，这次ASCO也报道了解决耐药的新方案，详述如下。

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奥希替尼耐药治疗逐渐明朗，成功案例不断，不再是问题

随着近期的不断努力，奥希替尼耐药的问题正在被一一克服。目前一般的管理原则是在耐药后在奥希替尼的基础上联合新的靶向药物，如奥希替尼联合沃瑞替尼治疗MET异常、奥希替尼联合第一代TKI治疗单突变等。

1.奥希替尼耐药一线治疗更容易

对一线或二线奥希替尼耐药的后处理差异很大。对于一线奥希替尼患者，耐药后仍有机会使用第一代TKI。如果耐药后出现突变，可以换成第三代药物。这种使用顺序可以最大限度地发挥药物的益处。但不能进行奥希替尼二线使用，因为耐药机制较为复杂，会发生与其他位点的共突变。

从患者研究分析耐药机制。在一线接受奥希替尼耐药治疗的 91 名患者中，基因检测分析显示，最常见的耐药机制包括 MET 扩增（15%）和 EGFR 突变（7%）。没有发现突变，因为奥希替尼抑制了突变的发生。此外，没有小细胞肺癌（SCLC）或肺鳞状细胞癌（SqCC）转化等并发症。

对于单突变（不伴随），可采用第一代TKI治疗，而MET扩增可采用联合奥希替尼治疗。与二线使用奥希替尼相比，常见机制包括EGFR获得性突变（21%）和MET扩增（19%），其中以EGFR获得性突变为主（15%），顺式结构为主，临床治疗也比较困难。小编之前总结过耐药解决方案，大家可以点击下方链接查看。

此外，ASCO此次还报道了奥希替尼和奈妥珠单抗的联合用药。

2.奥西替尼联合克服多种耐药

Anti- () 是一种重组人源 IgG1 单克隆抗体，可与人表皮生长因子受体 (EGFR) 结合，从而阻断 EGFR 与其配体的结合。目前ASCO（摘要编号9057））报道了该药联合奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药患者的疗效。

该研究分为 4 个扩展队列： a．最后一次接受 1/2 代 EGFR-TKI 后的阴性和疾病进展；湾 最后一次接受第三代 EGFR-TKI 后的阴性和疾病进展；C。接受第三代 EGFR-TKI 后出现阳性和最后一次疾病进展；d. 既往化疗后 EGFR 和疾病进展。

共分析了 55 名患者。TKI耐药1/2代后，总体ORR达到29%（有无突变），中位PFS4.1个月。第三代TKI耐药后共突变患者的ORR为50%，中位PFS6. 4个月。具体亚组分析见下表。

最后，我们来看看奥希替尼对罕见突变的影响。

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治疗罕见的EGFR突变和

研究中，KCSG-LU15-09证明了奥希替尼治疗罕见EGFR突变肺癌的疗效（摘要编号9050）。结果显示总ORR为50.0 %, DCR为88.9%。7例（77.8%）突变患者获得PR。10例（52.6%）/C/D/S /X 突变患者获得 PR，3 例（37.5%）突变患者获得 PR。中位 PFS 为 9.5 个月。此外，本 ASCO 摘要中报告的奥希替尼 + 耐药性 也有50%的ORR，PFS是5.3个月。

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总结

新一线预计生存期公布，EGFR突变患者合理选择药物有了更多证据。就单药TKI而言，奥希替尼OS最长，是患者的首选。当然，这个OS只是一个估计值，还需要进一步的证据。希望后续的ESMO大会能给我们带来更精准的OS惊喜。奥希替尼用途广泛，对脑转移和罕见突变有疗效。该药在国内也即将获批一线适应症，预计国内患者将能够直接在一线使用好药，实现获益最大化。

参考：

1.

2. J.-C. 等。在 EGFR- 非细胞肺 .2017