吉非替尼未耐药更换埃克替尼，吉非替尼和西妥昔单抗

　　自从2014年奥西替尼(AZD9291)对EGFR阳性晚期非小细胞肺癌患者的疗效首次在ASCO会议上被报道以来，奥西替尼一路开挂逐步从二线治疗升至一线治疗，凭借着接近19个月的无进展生存时间（PFS）以及对脑转移甚至脑膜转移的显著疗效，成为了EGFR阳性晚期非小细胞肺癌治疗的首选方案之一。但是，类似于大多数分子靶向药物一样，奥西替尼的耐药也无法避免，而耐药后是否能寻找到有效的方案来进一步延长患者的生存获益也成为了临床关注的焦点。鉴于当前研发第四代针对EGFR突变新药的较高难度以及所需的漫长研发周期，选择已有的肿瘤临床治疗获批药物，从联合治疗的角度来寻找克服奥西替尼耐药的策略可能更加实际。最近国际肺癌研究联合会（IASLC）的官方杂志-胸部肿瘤杂志(JTO,journal of thoracic oncology)就发表了布加替尼联合西妥昔单抗用于克服奥西替尼耐药的小样本临床研究，有效率高达60%，疾病控制率100%，这无疑给奥西替尼耐药的患者带来了新的希望。

　　该方案中选用的两个药物，即布加替尼（brigatinib）与西妥昔单抗(cetuximab)，均为已经在肿瘤临床中治疗获批的药物，其疗效与安全性在临床中也得到了证实。其中布加替尼为当前已经获得FDA批准的针对ALK融合的第二代小分子抑制剂，其代码为AP26113。除了ALK以外，布加替尼还有一个靶点那就是EGFR，也是目前唯一一个具有针对EGFR以及ALK的双靶点药物。尽管布加替尼在ALK阳性晚期肺癌中大名鼎鼎，但是其对EGFR阳性患者的疗效却鲜有报道，归根结底可能在于单药对EGFR基因抑制效果有限。方案中的另外一个药物为西妥昔单抗，目前在临床上主要应用于k-ras野生型的晚期结直肠癌以及转移性头颈部鳞癌的治疗，其主要靶点为EGFR，为一种单克隆人鼠嵌合性抗体。虽然在早期的研究中也有西妥昔单抗联合化疗应用于晚期非小细胞肺癌的研究报道，但是大都因疗效不佳而终止了进一步研究。

　　该方案之所以能引起重视，主要是因为临床上对于奥西替尼耐药后出现顺式构型改变的患者，也就是T790M与C797S位于21号外显子同一条等位基因上面时，理论上对所有的针对EGFR突变的靶向药物都会耐药，尽管目前其耐药机理仍是未知。已有的临床研究数据显示，尽管C797S突变的概率在奥西替尼耐药中约为10%，但是其中90%以上的患者均为顺式构型，而反式构型的比例发生率极低，往往只见于个案报道。考虑到奥西替尼耐药后肺癌患者治疗的大量需求，这部分患者的治疗也一直是困扰当前临床治疗的难题，这也就是为什么该研究的样本数不足20例，却能在国际肺癌研究联合会官方杂志发表的主要原因。

　　本研究对于联合治疗组共入组5例患者，其中3例PR，2例SD，总有效率高达60%，疾病控制率为100%,而对照组10例患者接受含铂类双药化疗，其疗效仅10%，疾病控制率为60%。

　　作为代表性的小分子靶向药，布加替尼的主要毒副反应为腹泻，虚弱，肌痛，头痛，高血压，呼吸困难等，而西妥昔单抗在结直肠癌中的主要毒副反应为皮疹及腹泻，在针对晚期非小细胞肺癌的治疗中，布加替尼连同西妥昔单抗的毒副反应主要为腹泻，食欲减退，甲沟炎，皮疹，肝功能异常，呕吐等，程度多为I-II度以下，未见严重毒副反应，比如间质性肺炎，心脏毒性等。

　　尽管该方案为奥西替尼耐药后患者的治疗提出了新的思路，带来了新的希望，但是由于样本量较少，且为回顾性，而且来自于单中心，所以使用时仍然必须慎之又慎，其真实的价值有待前瞻性的大样本临床研究进一步去证实。在具体的临床应用上，还有诸多细节需要考量。比如EGFR 19号缺失或者21号外显子L8585突变患者的疗效即便是在奥西替尼耐药后在机制上也可能存在差异并进而影响后续方案治疗的疗效，由于该研究样本量较少，所以目前显然无法区分该方案对这两种突变类型是否存在疗效的差异。此外，从毒副反应来讲，布加替尼间质性肺癌的发生率较高(约5%)，也存在一定的心脏毒性，这些毒副反应实际上与AZD9291存在较大程度的重叠，这一点需要引起临床的重视。此外，由于当前晚期肺癌，尤其是肺腺癌发展迅速，即便是多线耐药的患者，在身体可以耐受的前提下，依然存在诸多的治疗选择。比如在替代治疗上，也可以考虑其它治疗模式，比如抗肿瘤血管形成治疗或者免疫检查点治疗。最后在方案的选择与制定上，还必须遵循个体化的治疗理念，比如考虑患者的体能评分以及疾病进展状态等等，如果一般情况较差，而且肿瘤负荷重，还是建议以姑息减症治疗为主，而如果患者只是局部进展，则可以考虑服用靶向药物（如奥西替尼）的同时使用局部治疗手段，比如放疗或者手术切除。

　　综上所述，尽管该方案初步疗效显著，而且毒副反应可耐受，但是从实际临床应用的角度来讲，该方案很可能只适用于一部分经过精挑细选的患者，而绝大部分患者仍然需要考虑针对EGFR分子靶向治疗以外的个体化治疗。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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