洛替尼洛替尼是治疗ALK基因突变肺癌的特效药？

2020年全球最新癌症负担数据显示，中国约有82万新发肺癌患者，其中85%为NSCLC.大约2%-3%的NSCLC患者是由ROS1基因重排致病，国内每年ROS1基因重排患者规模在2万人左右，多见于年轻、不吸烟或轻度吸烟肺腺癌患者中。在肺癌精准治疗领域，ROS1靶点的研发是一个巨大的突破。肺癌中中的肺腺癌，有一定比例的病人是ALK基因突变，这类突变的病人有多种靶向药物可以选择。

　　比如一代药物克唑替尼，二代药物布格替尼、艾乐替尼、色瑞替尼，和三代药物劳拉替尼（也有译为洛拉替尼）。之前有新英格兰杂志报道，如果病人在ALK的三代药物洛拉替尼耐药之后，还可以用回一代药物克唑替尼，因此ALK突变也被称之为钻石突变。

　　第一代药物克唑替尼（Crizotinib）是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效。第二代药物布格替尼(AP26113，Brigatinib)由日本武田开发生产，是一种新型的EGFR和ALK双重抑制剂。2017年4月，武田制药的布格替尼被FDA批准上市，主要用于治疗克唑替尼耐药后出现疾病进展的ALK突变阳性的转移性非小细胞肺癌。在临床研究中发现，布格替尼可以联合EGFR抗体使用或可突破第三代靶向药奥希替尼耐药。第二代药物艾乐替尼（ Alectinib），是由罗氏制药开发生产，是一个激酶抑制剂适用为的治疗有间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性，转移非小细胞肺癌(NSCLC)进展对或是对克里唑蒂尼耐受的患者的治疗。第二代药物色瑞替尼（Ceritinib），是诺华公司研发的二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，已被美国食品药品安全局（FDA）及国家药品监督管理局（NMPA）批准用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。目前，色瑞替尼已被2021版NCCN、CSCO等多个权威指南推荐使用。

　　第三代药物劳拉替尼(Lorlatinib)用于治疗接受克唑替尼和至少一种其它ALK抑制剂治疗之后疾病发生恶化，或接受艾乐替尼（alectinib）或色瑞替尼（ceritinib）作为第一个ALK抑制剂治疗但疾病恶化的ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。劳拉替尼(Lorlatinib)于2018年11月02日获FDA批准上市。劳拉替尼(Lorlatinib)是一种第三代ALK抑制剂，属于ALK/ROS1双靶点抑制剂。虽然许多ALK阳性转移性NSCLC患者最初对TKI治疗有反应，然而耐药是不可避免的问题，劳拉替尼可有效对抗各类ALK继发的耐药基因突变，并且有较强的中枢神经系统渗透性，保持脑组织中较高的血药浓度。

　　ALK的药物多，可选择的多，但是却不一定代表都能选择的准。ALK基因的耐药突变很多发生在ALK基因自身，这导致耐药机制就很复杂。一个很典型的情况，某一种突变位点可能使用一种二代药物可以控制，而另外一种药物就不管用了，比如G1202R这个位点，一旦出现意味着ALK的一代和二代药物都不行了，只能使用代号为3922的劳拉替尼，而一旦出现从未报道的耐药突变，这情况就更加复杂了。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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