OlaliLYNPARZA治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的临床研究资料

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）一线治疗存在未被满足的临床需求，亟待更好的治疗方案。机制上，奥拉帕利和阿比特龙联合具有协同抗肿瘤作用；II期临床研究Study08 安全性队列PK研究未发现两药物相互作用和药物剂量限制毒性，推荐全剂量的奥拉帕利和阿比特龙进入后续研究。Study08提示联合治疗给mCRPC患者（无论HRR突变状态）带来显著的临床获益，且整体安全性良好。联合疗法进而进入三期PROpel研究确证之路。2021年9月已报道PROpel研究在mCRPC一线全人群成功中取得阳性结果。

　　全球范围内，前列腺癌已成为男性发病率第二、致死率第五的恶性肿瘤。在中国，据2019年国家癌症中心数据显示，前列腺癌已经居男性恶性肿瘤发病率的第六位，且无论城市还是农村发病率都在持续增加。mCRPC是前列腺癌的终末期阶段，恶性程度高，致死性高，5年生存率不到30%，虽然在临床研究中患者中位总生存已经接近3年，然而在真实世界中患者中位生存仍不足2年。据真实世界数据，在临床实践中mCPRC一线治疗进展后，仅有不到一半患者能接受到二线治疗，可能是影响真实世界中患者生存的关键。因此，进一步提升mCRPC一线治疗的临床获益是mCRPC患者治疗亟待解决的问题。

　　以阿比特龙为代表的新型内分泌治疗（NHA）已在mCRPC人群证实了确切的疗效，奥拉帕利经PROfound研究也成为了经NHA治疗进展携带HRR突变mCRPC患者的标准疗法，也是目前中国唯一获批前列腺癌适应症的PARP抑制剂。两者联合是否能为mCRPC患者在一线治疗带来更好的临床获益，一直备受期待。临床前研究提示，奥拉帕利和阿比特龙具有协同抗肿瘤作用。一方面，细胞水平研究表明PARP-1促进雄激素受体（AR）入核后的转录活性，PARP抑制可以协助NHA阻断AR通路；另一方面，AR通路抑制剂下调DDR基因的转录，增加DNA损伤，诱导肿瘤细胞对PARP抑制剂敏感。临床前动物模型研究中也证实了奥拉帕利和阿比特龙联合具有1+1>2的协同作用，增强抗肿瘤疗效。

　　Study08是一项双盲、随机对照、II期研究，结果发表于Lancet Oncology.该研究首先进行安全性队列PK研究以确定合适的药物剂量，结果表明奥拉帕利和阿比特龙之间不存在药物相互作用，未发现药物剂量限制性毒性，奥拉帕利可全剂量300mg BID与阿比特龙1000mg QD联合使用。Study08共纳入142例既往接受多西他赛治疗的mCRPC患者，随机1:1分配接受奥拉帕利+阿比特龙或安慰剂+阿比特龙治疗，旨在评估奥拉帕利联合阿比特龙治疗mCRPC患者的疗效和安全性。结果显示，意向治疗（ITT）人群中奥拉帕利联合阿比特龙治疗mCRPC的临床疗效优于阿比特龙单药治疗，rPFS:13.8 vs 8.2个月（HR 0.65, 95% CI 0.44-0.97, p=0.034），提示奥拉帕利联合阿比特龙能为全人群的mCRPC带来临床获益。

　　该研究探索性分析了不同HRR突变情况下，联合治疗与单药治疗对于rPFS的改善。结果显示，无论是HRRm阳性组、HRRm阴性组还是HRR突变状态部分确认组，联合治疗均能在一定程度上较单药治疗组延长患者的rPFS.对于肿瘤患者来说，治疗相关的不良反应一直是医生特别关心的问题。该研究的安全性分析结果显示，联合治疗组与单药组不良事件的总体发生率为93% vs 80%，其中3级及以上不良事件的发生率分别为54% vs 28%。

　　尽管联合治疗组的不良事件发生率高于单药治疗组，但两组患者健康相关的生活质量并无显著差异（恶化率85% vs 80%），这是基于临床疗效和耐受性的综合评分。此外，通过横向比较联合治疗与单药治疗的研究，联合疗法的安全性与每种药物的已知报道一致，联合治疗并没有增加新的不良事件类型。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：奥拉帕尼/奥拉帕利(LYNPARZA)维持治疗可将晚期卵巢癌患者的无进展生存期延长？

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