在2019年，甲状腺癌领域有哪些重要研究值得关注？

2019年甲状腺癌领域有哪些重要研究值得关注？复旦大学肿瘤医院头颈外科王宇教授带来了2019年度甲状腺癌领域重要研究的年度盘点。

01

人工智能辅助甲状腺结节评估与决策

2019年2月，天津肿瘤医院团队进行了多中心回顾性多队列诊断研究，利用三个中心患者和正常人的超声图像数据建立深度卷积神经网络（DCNN）模型，以期提高甲状腺癌诊断的准确性，并进行内外验证。研究成果发表在《》。研究结果表明，该模型的整体敏感性为84.3% ~93.4%，特异性为86.1%~87.8 %。与经验丰富的超声医师相比，DCNN模型不仅对甲状腺癌的诊断敏感，而且特异性更高[1]。

2019 年 7 月，美国杜克大学的研究团队开发了 DCNN 人工智能模型，用于评估甲状腺结节是否需要细针穿刺活检。该研究发表在该杂志上。研究结果表明，人工智能和放射科医师使用TI-RADS系统判断甲状腺结节的性质和做出细针穿刺决定的敏感性和特异性相似[2]。

★回顾

超声成像对甲状腺结节良恶性的鉴别及后续诊疗方案的制定具有重要意义。以上两篇发表在《》和《》的文章分别表明，人工智能可以辅助判断甲状腺结节的性质并做出临床决策。目前已达到有经验的超声医师水平，未来临床应用前景广阔。

这两项研究表明，人工智能的广泛应用可能有助于缺乏经验的影像诊断医师提高甲状腺癌的诊断效率，有效减少不必要的细针穿刺。但是，在人工智能大规模临床应用之前，还有几个问题需要解决：

首先，需要大量样本进行反复训练和验证，以确定图像采集方式，保证真实性，提高其泛化性；

其次，除了超声影像，还需要纳入更多的临床信息进行综合诊断，这样得出的结论才会更有说服力。

02

甲状腺未分化癌（ATC）的特殊转录组特征和通路激活有助于靶向治疗

ATC和晚期DTC（分化型甲状腺癌，包括乳头状癌PTC和滤泡癌FTC）预后较差。尤等人。对 ATC 和晚期 DTC 进行基因组和转录组测序。研究表明，在ATC和晚期DTC中，TERT、AKT1、和畅游、RAS两个驱动基因共突变。基因缺失与PD-L1、PD-L2上调及预后不良有关。转录组分析揭示了甲状腺癌的第四种分子亚型，ATC。此外，JAK-STAT 信号通路可以成为 RAS 阳性 ATC 的潜在药物靶点 [3]。

★评论：

这项研究加深了我们对甲状腺癌分子机制的理解。基于转录组测序分析，TCGA提出了PTC的两种分子亚型，即BRAF和RAS。研究小组此前揭示了与 FTC 密切相关的第三种分子亚型：非 BRAF-非 RAS (NBNR)。虽然DTC的分子分型已经比较完善，但DTC向晚期DTC和ATC过渡的分子机制尚不清楚。以前的研究仅限于基因组的变化。因此，本文同时研究了ATC和晚期DTC的基因组和转录组，取得了更重要的发现。

该研究的重要发现之一是揭示了ATC的特殊转录组特征。ATC 的转录特征不属于先前 DTC 的任何 BRAF、RAS 和 NBNR 类。该研究将其归类为一个新类。ATC类别的分子分类表明ATC在发病机制和疾病结果上与DTC有很大不同。

本研究的另一个重要发现是揭示了RAS突变阳性ATC中JAK-STAT通路的异常激活，抑制该通路将显着抑制肿瘤细胞的增殖，JAK-STAT通路可能成为ATC的潜在靶点。

03

拉罗替尼通过晚期 NTRK 基因融合为甲状腺癌带来新的曙光

在2019年ETA年会上，研究人员公布了拉罗替尼NTRK基因融合治疗晚期甲状腺癌的初步研究成果[4]。纳入的26例患者（其中甲状腺乳头状癌19例，滤泡癌2例，未分化癌5例），客观缓解率（ORR）达到79%，疾病控制率（DCR）达到87%。

★评论：

2018年11月27日，FDA批准了-3基因融合的靶向药物拉罗替尼（LOXO-101））上市。拉罗替尼是第一个获得 FDA 批准的针对特定基因突变的跨肿瘤靶向不同位点的广谱抗癌药物。虽然NTRK基因融合在甲状腺癌中的发生率只有1.5%左右，但考虑到庞大的患者基数和不断增加的甲状腺癌发病率， 的问世仍然可以给很多晚期甲状腺癌患者带来希望。

04

阿帕替尼或成为碘难治性分化型甲状腺癌的新选择

在2019年ATA年会上，北京协和医院林岩松教授公布了阿帕替尼治疗局部晚期/转移性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）的探索性临床试验的长期随访结果) [5]。该研究分为阿帕替尼每日和组，每组招募10名患者。截至 2019 年 10 月，中位随访时间已达到 37 个月。

结果显示，两组均具有非常高的疾病控制率（DCR，100%和90%）和客观缓解率（ORR，90%和70%），以及两组患者的无进展生存（PFS）时间。患者的数据也很惊人，分别达到了34.9个月（组）和12.9个月（组），治疗引起的不良反应也是可以忍受的。

★评论：

RAIR-DTC患者的治疗一直是甲状腺癌诊治领域的重点和难点。2014年和2015年，美国FDA先后批准索拉非尼和来伐替尼用于治疗RAIR-DTC。2017年，索拉非尼也在中国获批用于治疗RAIR-DTC。作为我国自主研发的药物，阿帕替尼已成为全球首个被证明对晚期胃癌安全有效的小分子抗血管生成靶向药物。

自林岩松教授在2016年ATA年会上首次展示了阿帕替尼应用于RAIR-DTC的短期疗效后，其后续研究受到国内外广泛关注。本报告的长期随访结果显示，阿帕替尼在ORR、DCR或PFS数据方面更令人印象深刻，超过了索拉非尼和来伐替尼临床试验的相关数据。这也让我们对阿帕替尼治疗RAIR-DTC的疗效有了更多的期待。目前，由林彦松教授牵头的III期多中心随机对照临床试验仍在进行中。

05

BLU-667：治疗晚期 RET 突变阳性甲状腺髓样癌的新希望

在2019年ASCO年会上，研究人员公布了研究中的一项子研究()：BLU-667治疗RET突变阳性甲状腺髓样癌的进一步研究结果。

结果显示，在49例可评估的甲状腺髓样癌（MTC）患者中，ORR为47%，其中CR（完全缓解）2例，PR（部分缓解）21例，CR或PR 23例，持续缓解时间15例超过 6 个月 [6]。目前，MTC患者的DCR高达98%，肿瘤标志物[癌胚抗原（CEA）和降钙素]显着降低。

同时，在安全性方面，BLU-677治疗的相关毒性普遍较低且可逆（3级不良反应为28%，无4/5级不良反应，无导致停药的不良反应）。

★评论：

目前晚期MTC的两种靶向药物和是多靶点激酶抑制剂，存在非选择性和耐受性差的缺陷。RET 基因突变在 MTC 中很常见。BLU-667 是一种口服、强效、高选择性的小分子抑制剂，靶向 RET 致病变异。研究表明，与批准的卡博替尼和凡德他尼相比，BLU-667 对 RET 的亲和力显着更高。卡博替尼和凡德他尼仅显示可改善晚期 MTC 的 PFS，并未显示总生存期 (OS) 的显着改善。而且，在出现耐药性后，往往会陷入无药可取的境地，而这两种药物目前在国内都没有上市。

基于I期临床试验的惊人结果，美国FDA授予BLU-667突破性疗法认定，并批准其用于治疗RET突变阳性的晚期MTC。除了晚期MTC，BLU-667在RET基因融合突变后期也表现出良好的抗肿瘤活性。

更值得一提的是，2019年3月18日，国家药品监督管理局批准了BLU-667在中国的I期临床试验，作为国际研究的中国部分。该检测的适应症为甲状腺髓样癌、含RET融合和其他含RET突变的晚期实体瘤。目前，该试验已开始在中国招募患者。除了为国内患者提供临床试验数据外，也有望将药物国内上市进程与国外同步，为晚期RET突变阳性MTC患者带来福音。

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