帕妥珠单抗曲妥珠单抗副作用，阿帕替尼和曲妥珠单抗

　　过去的5年中，胃食管癌的治疗上历经了较多的改变和进展，研究发现，大约有30%的胃食管交界腺癌携带ERBB2（Her2）基因扩增或者蛋白过表达，将抗Her2靶向治疗纳入Her2阳性肿瘤的治疗当中显著的提高的患者的生存率。著名的三期随机临床试验——ToGA（Trastuzumab for Gastric Cancer）试验证明了，对于进展期胃食管癌的患者，将靶向Her2的药物曲妥珠单抗加入到氟尿嘧啶/铂类化疗方案中，能够提高患者的总生存率，因此这个方案已经被纳入作为该类患者的标注治疗方案。

　　拉帕替尼作用原理

　　Her2属于四个紧密相关的酪氨酸激酶家族的一员，包括：表皮生长因子受体（EGFR），Her2，Her3和Her4.尽管Her2的配体目前并不知晓，这个蛋白却能够与该家族的其他蛋白形成异构二聚体，配体与该二聚体结合后可以引起下游信号的传导。拉帕替尼（Lapatinib）是一个靶向Her2和EGFR的小分子的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），目前拉帕尼替的适应症是联合卡培他滨治疗转移性Her2阳性、对曲妥珠单抗耐药的乳癌。

　　从基础到临床的研究

　　拉帕替尼在胃癌中的研究始于NCI-N87这个Her2阳性的胃癌模型，在进一步的II期临床试验中，未经选择的胃食管肿瘤患者对拉帕替尼的反应率为9%，基于上述的结果，两个III期试验进入临床，第一个是名为TyTAN的试验，入组患者为Her2阳性的胃食管癌，该研究比较了进展期胃食管癌二线治疗中拉帕替尼联合紫杉醇 vs 紫杉醇单药的差别，可惜该研究为阴性结果。而本次JCO报道的一篇研究则是一个名为LOGiC的临床III期研究，入组同样为Her2阳性的患者，比较了进展期胃食管癌患者一线治疗中，在卡培他滨联合奥沙利铂治疗基础之上，加入拉帕替尼能否提高患者生存。

　　LOGiC的研究结果

　　LOGiC研究设计良好，选择的二联化疗药物和患者入组条件合适，该研究的试验终点最初为疾病无进展生存期（PFS），然而后来随着ToGA试验结果发现曲妥珠单抗能够提高患者的总生存期（OS,13.8m vs 11.1m, HR=0.74），于是研究人员将LOGiC试验的结果也更改为更具说服力的OS,并亦将HR显著性设定为0.74.随着LOGiC结果的最终公布，我们看到，尽管该研究并未达到新的显著水平设定(试验组和对照组分别为12.2m vs 10.5m,P=0.3492，HR=0.91)，在试验组中的反应率则显著高于对照组：53% vs 39%，P=0.0031.亚组分析中，值得注意的是，在亚洲人群中，拉帕替尼试验组效果显著优于对照组：16.5m vs 10.9m,HR=0.68，P=0.0261，拉帕替尼在年轻人亚组的效果也较好：12.9m vs 9.0m,HR=0.69，P=0.0141.不过，在TyTAN研究中，患者年龄和种族则不是一个很好的预测疗效的指标；其实，目前在Her2表达与年龄和种族的关系尚未十分清楚的情况下，在绝大多数胃食管癌的临床研究中，患者年龄和种族和靶向药物的相关性都不明确。

　　胃食管癌的Her2阳性定义和乳腺癌中的一样吗？

　　在乳癌中，荧光原位杂交（FISH）检测的ERBB2基因扩增是患者能够从拉帕尼替中获益的明确指标，而并非免疫组化染色（IHC）定义的Her2蛋白过表达。有了乳癌数据的参考，LOGiC和TyTAN研究都将ERBB2基因扩增作为患者入组条件，具体说，在胃食管癌中，Her2阳性定义为Her2基因拷贝数与17号染色体之比大于2.0.研究曲妥珠单抗治疗胃癌的ToGA试验中，获益最大的亚组是免疫组化检测Her2蛋白高表达的患者（16.0m vs11.8m）。有Her2蛋白高表达的肿瘤其ERBB2基因通常有扩增，最近研究发现，Her2基因拷贝数/17号染色体之比为4.7是最佳的划分阈值。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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