49例EGFR突变患者纳入研究，患者之前均未接受过EGFR抑制剂治疗

2016年8月15日至2018年5月15日，49例EGFR突变患者纳入研究，其中6例处于1期，之前均未接受过EGFR抑制剂治疗。中位年龄为60岁，69%为女性，96%为KPS≥80的女性，65%无吸烟史，20例突变，28例Del 19突变，1例突变，脑转移 15 例（31%），其中 11 例未经治疗。

第二阶段剂量：奥希替尼 80 毫克，每天一次，贝伐单抗 15 毫克/公斤，每三周一次。

主要研究终点是 1 年 PFS 率，次要研究终点是 ORR、OS 和 CNS PFS。

※临床疗效

部分缓解39例，病情稳定9例，未评估1例。总有效率为80%。15例脑转移瘤中，6例有可测量病灶用于评价颅内疗效，2例完全缓解，4例部分缓解，颅内总有效率100%，如图1所示。

中位无进展生存期为 19 个月，一年无进展生存率为 76%，一年生存率为 89%。未达到中位总生存期。24名患者仍在临床组中，其中19名患者在疾病进展后继续服药。

5 名患者 (10%) 发生脑转移，其中 3 名有基线脑转移（1 个新病变、1 个原始病变和 1 个原始脑膜转移）。

※循环肿瘤DNA

40 名患者在入组前和治疗后 6 周接受了血液中循环肿瘤 DNA () 的检测。在入组前的分析中，30例（75%）检测到EGFR突变，治疗6周后仅检测到7例（18%）EGFR突变。

23 名阴性患者的 PFS 和 OS 显着长于其余 7 名保持阳性的患者，如图 2 和图 3 所示，但总有效率没有差异。

※不良反应

最常见（≥20%）的不良反应是血小板减少症（59%，所有 1-2 级），腹泻（57%，所有 1-2 级），高血压（57%，3 级 31%），皮疹（47%） , 1-2 级），口腔炎（45%，3 级 2%），疲劳（45%，1-2 级），蛋白尿（43%，3 级 10%，4 级 2%），皮肤干燥（41%） ，所有 1-2 级），鼻衄（35%，所有 1-2 级），恶心（35%，所有 1-2 级），斑丘疹（29%），全部为 1-2），鼻塞（27 %，均为 1-2），声音嘶哑（24%，均为 1-2），淋巴细胞减少（20%，均为 1-2），肌痛（20%，均为 1-2 级），指甲裂开（20 %，所有 1-2 级）和甲沟炎（20%，所有 1-2 级）。

只有1例出现4级不良反应（蛋白尿），没有患者出现5级不良反应。由于不良反应，13 名患者的 减至 40 mg。一名既往患有心脏病的患者因 2 级射血分数下降而退出该组，并在停用奥希替尼后康复。

※阻力机制

29 名晚期患者中有 23 名在入组前后具有匹配的肿瘤样本（组织或血液）。二代测序结果显示，组织样本中有2例鳞癌转化，1例多形性腺癌转化；血液样本中有一种突变和一种突变。

※讨论

本研究是奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变的首个临床试验。1年PFS率达到预期，中位无进展生存期与研究中单独使用奥希替尼相似，但效果不佳 反应显着增加，对脑转移患者疗效更好.

参考：