靶向治疗进展单抗联合贝伐珠单抗只能将无进展延长3个月

1 靶向治疗进展

分子生物学的不断发展揭示了神经胶质瘤生物学发展中许多潜在的分子治疗靶点。近年来，许多针对高级别胶质瘤靶向治疗的研究如火如荼，这些研究成果对提高高级别胶质瘤患者的生存期具有深远意义。

1.1贝伐单抗靶向治疗

高级别胶质瘤的高复发率和不良预后与促进血管生长的肿瘤微环境密切相关。血管内皮生长因子（VEGF）在肿瘤细胞和周围组织中一直高表达。VEGF可以通过生成肿瘤血管来加速细胞增殖，从而促进肿瘤细胞的生长。这是一种用于高级别胶质瘤的抗血管生成药物。在物理学家的临床应用奠定了生物学理论的基础。贝伐珠单抗是一种人源化抗VEGF单克隆抗体，可特异性拮抗循环VEGF，减少肿瘤血管生成，达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。有学者探讨了贝伐单抗在初诊 GBM 患者中的疗效。

贝伐珠单抗在新诊断的高级别胶质瘤患者中缺乏高级别前瞻性研究数据，不建议将贝伐单抗加入新诊断的高级别胶质瘤的标准治疗方案中。然而，与新诊断的GBM不同，研究表明，贝伐单抗联合化疗（伊立替康、洛莫司汀、TMZ、卡铂）可以提高部分复发性高级别胶质瘤患者的生存率。贝伐单抗于 2009 年被美国食品和药物管理局批准用于治疗复发性 GBM。它基于贝伐单抗和伊立替康治疗复发性 GBM 患者疗效的多中心评估。阶段临床研究。

为了进一步探讨贝伐单抗联合其他化疗药物治疗复发性高级别胶质瘤的疗效，有学者将贝伐单抗和贝伐单抗联合洛莫司汀或卡铂的临床疗效进行了综合分析。分别进行了比较。Taal 等人进行的多中心 II 期研究。将TMZ治疗后首次复发的GBM患者分为洛莫司汀单药组、贝伐珠单抗单药组和贝伐珠单抗联合洛莫司汀组。9 个月总生存率为 43%，贝伐珠单抗组为 38%，两药联合组（洛莫司汀 90mg 组）为 59%，洛莫司汀组为 87%。然而，随后的一项大型随机对照试验——该研究表明，与单药洛莫司汀相比，

上述研究表明，贝伐珠单抗可以减轻肿瘤引起的脑水肿，缓解症状，提高复发性高级别胶质瘤患者的无进展生存期，但其对提高总生存期的作用似乎有限。虽然现有研究表明贝伐珠单抗对复发性高级别胶质瘤的治疗作用轻微，但目前针对血小板源性生长因子、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/雷帕霉素靶蛋白、磷脂酰肌等抗血管生成药物靶向酒精3-激酶、蛋白激酶C和肝细胞生长因子受体均未能取得类似结果。

1.2 抗EGFR药物

EGFR基因扩增是GBM发生发展过程中的激活机制。它在大多数 GBM 中高度表达。EGFR基因扩增的GBM中约40%具有EGFR基因特异性突变（Ⅲ重排）。早期研究表明，携带EGFR基因特异性突变（Ⅲ重排）和PTEN基因突变的胶质瘤可能对抗EGFR药物反应良好，因此用于EGFR扩增和Ⅲ重排的分子靶向药物可能是GBM一种有前景的药物，但也有国内外许多抗EGFR分子靶向药物在GBM的研究中，包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、单克隆抗体西妥昔单抗、等在胶质瘤中均未取得理想的效果。有学者认为，这可能与抗EGFR分子靶向药物中枢神经系统通透性差有关。

为了打破血脑屏障对靶向药物的限制，尽可能增加颅内肿瘤药物浓度，有学者探索了抗EGFR单抗偶联产物ABT-414在胶质瘤中的疗效。尽管 ABT-414 在 GBM 中的初步研究取得了令人鼓舞的结果，但随后一项 III-1 期研究的中期分析显示，在 EGFR 阳性 GBM 患者中，他们接受了 ABT-414+ 标准治疗（放疗 + TMZ ) 与安慰剂 + 标准治疗相比，患者没有获得任何生存获益。尽管抗EGFR药物有明确的靶点，但目前尚无证据证实抗EGFR药物是否有益于高级别胶质瘤患者的生存。需要大量使用分子标记的体外和体内实验和临床试验。确定可能的靶向药物和受益者。

2 免疫治疗进展

肿瘤免疫治疗抑制肿瘤细胞生长或杀死肿瘤细胞的主要方法是重启和增强机体的抗肿瘤免疫反应。在某些血液学和实体恶性肿瘤方面取得了突破。其治疗方法主要包括免疫检查点。抑制剂、细胞免疫疗法、肿瘤疫苗等。长期以来，人们认为由于免疫器官的缺乏和血脑屏障的存在，中枢神经系统是人体的“免疫免疫”区。最近的一项研究发现硬脑膜静脉窦周围的功能性淋巴管破坏了中枢神经系统。该系统没有免疫系统的传统知识。同时，高级别胶质瘤可分泌VEGF，下调闭塞蛋白，增加内皮细胞的通透性，降低血脑屏障的紧密度。因此，中枢神经系统仍具有一定的免疫功能。这是针对高级别胶质瘤的免疫疗法。奠定了生物学理论的基础。

2.1 免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂主要阻止T细胞失活，使T细胞能够继续对肿瘤细胞进行免疫监视和杀伤，从而阻止肿瘤的免疫逃逸。目前，临床研究中研究最广泛的免疫检查点抑制剂是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（T-4、CTLA-4）抑制剂和程序性死亡受体（-1、PD-1）@）>/ -1 (1, PD-L1）@>抑制剂，虽然在非中枢神经系统肿瘤的治疗上取得了突破性进展，但在治疗胶质瘤方面仍面临诸多挑战。

CTLA-4抑制剂可以阻止CTLA-4与抗原呈递细胞表面的分化抗原组（of，CD）80和CD86结合，使T细胞进行免疫监视和杀伤肿瘤细胞，主要包括和. 在免疫检查点抑制剂治疗复发性 GBM 的 I 期临床研究中，（ 3mg/kg）、+IPI3（ 1mg/kg + 3mg/kg）和 +IPI1（ 3mg/kg + 1mg/kg） ) 3 组客观缓解率分别为 11%、0 和 10%， 的耐受性优于联合治疗。

此外，PD-1/PD-L1抑制剂可以抑制PD-1与配体的结合，阻断其抑制性T细胞活化通路，增强机体的抗肿瘤免疫反应。不仅有研究发现PD-L1的表达与胶质瘤WHO分类呈正相关，而且有研究进一步表明PD-L1是否过表达与GBM的预后密切相关。PD-1/PD-L1抑制剂在胶质瘤中受到广泛关注。目前有多项关于PD-1/PD-L1抑制剂治疗胶质瘤的临床研究。

-143研究()是在GBM中开展的第一个免疫检查点抑制剂III期随机研究。结果显示，与贝伐珠单抗相比，（PD-1抑制剂）并未增加复发性GBM患者的总生存期。同时，在另一项PD-1抑制剂联合贝伐珠单抗治疗复发GBM患者的II期临床研究中，并未延长患者的总生存时间。此外，还有两项 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗 GBM 的 III 期临床试验。一是在新诊断MGMT甲基化GBM患者的标准治疗方案（TMZ化疗联合放疗）基础上增加的III期随机临床研究-548()，

虽然大多数高级别胶质瘤表达PD-L1，但根据目前的研究结果，胶质瘤患者对免疫检查点抑制剂的反应率有限，并没有取得预期的结果。可能与在胶质瘤肿瘤微环境中未能诱导或仅轻微诱导免疫反应有关。然而，研究表明放疗和免疫治疗具有协同作用，可以刺激胶质瘤周围免疫反应的产生。希望PD-1/PD-L1抑制剂联合放疗（和）的研究能够为胶质瘤的免疫治疗带来新的思路和进展。

2.2 细胞免疫疗法

嵌合抗原受体修饰的T细胞（T，CAR-T）是将单克隆抗体的抗原结合区与CD3ζ链或Fcε受体I型γ链的信号转导结构域融合形成，结合了单克隆抗体的特异性组合性和亲和力与 T 细胞效应器的信号转导功能不依赖于主要组织相容性复合体的激活，重塑 T 细胞对肿瘤细胞的靶向和杀伤特性。

CAR-T治疗胶质瘤的关键是抗原，合适的抗原需要具有较高的肿瘤特异性。目前针对胶质瘤特异性抗原III、白细胞介素13受体（-13、IL-13R）α2、人表皮生长因子受体2（-2、HER2）、Eph CAR-T受体酪氨酸研究激酶A2、和粘蛋白1正在高级别胶质瘤中进行，旨在探索靶向IL-13Rα2CAR-T治疗复发性胶质瘤的安全性和有效性，I期临床研究中（ )，结果不仅证明了IL-13Rα2CAR-T的安全性，而且2/3的患者显示出抗肿瘤作用，存活时间超过14个月。

此外，发现一名复发性GBM患者接受IL-13Rα2CAR-T瘤内和脑室内输注，病灶消退7.5个月，最终因肿瘤在新部位复发而死亡。认为可能是由于肿瘤的异质性，复发肿瘤细胞中IL-13Rα2的表达降低甚至不表达，导致CAR-T无法识别肿瘤，最终治疗失败。Ⅲ 作为GBM特异性表达的抗原，EGFR基因扩增约40%，是胶质瘤免疫治疗的一个有前景的靶点。

目前有一项CAR-T-Ⅲ期临床试验()，在10例首次复发III期阳性的复发GBM患者中进行。安全性和可行性已得到证实。研究中未观察到脱靶毒性或细胞因子释放综合征。虽然总体生存率没有明显提高，但进一步发现，CAR-T-Ⅲ输注后，肿瘤微环境中免疫抑制分子的表达显着上调。虽然目前CAR-T治疗胶质瘤的研究并未带来生存率的提高，但为未来的研究指明了方向。结合胶质瘤肿瘤异质性的特点，

2.3肿瘤疫苗

目前的胶质瘤疫苗接种是基于高免疫原性新抗原（Ⅲ，IL-13Rα2、HER2），激活机体免疫系统，触发机体特异性细胞和体液免疫反应。从而达到清除或控制肿瘤的目的，目前胶质瘤相关的肿瘤疫苗处于​​临床试验阶段，主要有多肽疫苗、树突状细胞（DC）疫苗和溶瘤病毒，是一种靶向Ⅲ重排。 TMZ联合治疗新诊断的III期重排GBM患者的II期临床试验，联合组显着提高了患者的无病生存期和总生存期，但在随后的随机对照III期临床研究中，该疫苗并未延长患者的生存时间。

由于DC疫苗的细胞来自机体本身，与其他疫苗相比，与免疫排斥相关的不良反应少，特异性强。目前，DC疫苗已被批准用于治疗前列腺癌。等开发出6种多肽（黑色素瘤缺乏因子-2、黑色素瘤抗原-1、酪氨酸酶相关蛋白-2、糖蛋白100、HER2和IL-）组成自体DC疫苗ICT-107治疗GBM的I期临床试验。本研究中初诊GBM患者的中位无进展生存期为16.9个月，中位总生存期为38.4个月，生存状况得到明显改善。

III期临床试验()目前正在招募患者以进一步研究治疗。溶瘤病毒携带DNA编码抗原，通过自然界中一些弱致病性病毒，选择性感染肿瘤细胞，诱导免疫反应。在一项针对胶质瘤的重组溶瘤脊髓灰质炎病毒（-，PVS-RIPO）的历史对照I期临床试验中，PVS-RIPO组的3年生存率达到13%，显示出明显的生存优势。基于这项试验，胶质瘤的治疗被美国食品和药物管理局称为“突破性疗法”。