塞来替尼的临床疗效和安全性(塞来替尼的临床前活性)

塞替尼是一种高选择性和有效的口服ALK抑制剂。舍替尼在体外和体内抑制ALK自磷酸化、ALK介导的下游信号蛋白磷酸化和ALK依赖性癌细胞增殖。在全球多中心研究中，已证明塞来替尼可用于治疗之前未接受过系统性抗癌治疗(包括ALK抑制剂)的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者(新辅助治疗或辅助治疗除外)。

共有376名患者按照1: 1的比例(根据WHO表现状况、既往辅助/新辅助化疗以及筛查期间是否有脑转移进行分层)随机分组，接受塞来替尼(750mg/天，空腹)或化疗(根据研究人员的选择-培美曲塞[500 mg/m2]加顺铂[75 mg/m2]或卡铂[AUC 5]已完成四个疗程化疗(诱导)且无进行性疾病的患者随后接受培美曲塞(500 mg/m2)作为189(189)名患者被随机分配到塞来替尼组，187(187)名患者被随机分配到化疗组。

中位年龄54岁(范围：22-81岁)；78.5%的患者年龄小于65岁。共有57.4%的患者是女性。53.7%的研究人群为白种人，42.0%为亚洲人，1.6%为黑人，2.6%为其他种族。大多数患者患有腺癌(96.5%)，从不吸烟或习惯吸烟(92.0%)。在37.0%/56.4%/6.4%的患者中，东部协作癌症组的状况为0/1/2，基线时有32.2%的患者有脑转移。基线时59.5%的脑转移患者未提前接受脑放疗。有症状的中枢神经系统(CNS)转移患者，其神经系统不稳定或需要在筛查CNS症状前2周内增加类固醇剂量的患者被排除在研究之外。

根据研究人员的意见，允许患者在持续临床获益的情况下，在初始进展之外继续指定的研究治疗。盲人独立审查委员会(BIRC)证实，随机分配到化疗组的患者可以根据RECIST定义的疾病进展使用塞来替尼治疗。在化疗组停止治疗的145名患者中，有105名患者接受了随后的ALK抑制剂作为首次抗肿瘤治疗。在这些患者中，81人接受了塞来替尼治疗。

中位随访时间为19.7个月。这项研究达到了其主要目的，表明BIRC可以显著提高无进展生存期。研究者评估了舍替尼的PFS益处，并且在所有亚组中都是一致的，包括年龄、性别、种族、吸烟等级、ECOG状态和疾病负担。总体生存率(OS)数据仍不成熟，有107例死亡，约占最终OS分析所需事件的42.3%。有关塞来替尼的更多问题，如塞来替尼胶囊多少钱，微信扫描以下二维码了解更多：

塞来替尼的临床前活性

Friboulet等人在一项具有里程碑意义的研究中检测了ALK阳性肺癌对克唑替尼耐药的临床前模型中seretinib的活性。体外酶法测定，塞来替尼对ALK的疗效是比佐替尼的20倍。此外，tabicozotinib对ALK阳性癌细胞系(H3122和H228)更有效，这导致抑制ALK磷酸化，并且激酶和雷帕霉素的剂量低于克唑替尼，其哺乳动物靶标受下游途径(如PI3K/AKT、MAPK/Erk激酶/细胞外信号)调节。

在未经处理的H2228异种移植模型的体内研究中，塞来替尼显示出比佐替尼显著且更持久的抗肿瘤活性。舍替尼在不同的癌细胞系中表现出抗克唑替尼耐药突变活性，包括两种具有L1196M和G1269M突变的细胞系，它们是由克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌患者的活检组织建立的，并且它们的GI50(50%%生长抑制)值比比比唑替尼低6至36倍。

在来源于L1196M突变细胞的奈唑替尼异种移植模型中，与克唑替尼相比，塞来替尼可以以较低的剂量控制肿瘤生长。值得注意的是，当没有检测到ALK细胞系crizotinib进展时，患者活检的变化对seretinib高度敏感，这支持了临床观察：seretinib在有或没有ALK二级突变的nikzotinib癌症中高度活跃。

解释塞来替尼能够摄取大多数克唑替尼耐药突变的主要原因之一是这两种化合物独特的分子结构。的确，G1269A的存在并不能阻止塞洛替尼的结合，但另一方面，它对克唑替尼的苯环有空间位阻。在看门人突变L1196M存在的情况下，ceritinib的嘧啶铰链结合核心的C1部分与甲硫氨酸(Met)相互作用。

相反，克唑替尼的结合受到空间干扰以及与吡啶基铰链结合核心的2-氨基取代基和克唑替尼烷氧基部分的甲基取代基相互作用的不利影响。相反，塞来替尼对包括G1202R在内的其他不太常见的突变的活性较低。总之，新一代的塞来替尼可以克服产生对克唑替尼耐药性的各种突变，对于获得的克唑替尼耐药性，用各种体外和体内实验室模型都是有效的。关于塞来替尼的更多问题，比如塞来替尼胶囊多少钱，我们可以通过微信扫描下面的二维码：