仑伐替尼：2017年肝癌治疗领域出现了靶向药物

肝癌是全球癌症死亡的第二大原因。最常见的类型是肝细胞癌 (HCC)。长期以来治疗方法很少，预后较差。国内唯一用于晚期肝癌的药物——索拉非尼也仅能增加3个月的生存时间。但2017年以来，肝癌治疗领域逐渐出现了治疗效果更好的抗癌药物：乐伐替尼、瑞戈非尼、PD-1/PD-L1免疫抑制剂，肝癌患者的治愈也成为可能。此外，乐伐替尼已被 FDA 批准用于不可切除的 HCC 的一线治疗。这是继 2007 年索拉非尼问世后，第二个获批用于治疗 HCC 的一线靶向药物。

在抗癌界，PD-1免疫抑制剂和乐伐替尼都被称为广谱抗癌药。两者结合使用，强强联合会碰撞出怎样的火花？

最近发表在 J Clin 杂志上的一项研究给出了答案。报告显示，乐伐替尼联合PD-1抑制剂（，商品名：）可使晚期不能手术的肝细胞癌患者的疾病控制率达到92%。在了解这项研究之前，让我们先了解一下乐伐替尼和派姆单抗。

乐伐替尼（，也称为乐伐替尼）

乐伐替尼早在2006年就由日本卫材研发，2012年获得孤儿药资格，2015年获批用于甲状腺癌，2016年获批用于肾癌（与依维莫司联用），在肝癌临床研究中取得惊人成果2017年引起广泛关注。

乐伐替尼是一种多靶点酶抑制剂，靶点为：-1、-2、-3、,, cKit, Ret。在 III 期临床试验中，其总生存率（OS）与一线晚期肝细胞癌药物索拉非尼相当。

派姆单抗（，商品名）

它是默克公司开发的一种抗肿瘤药物，其学名为“PD-1抑制剂”。以人PD-1为靶点，以高亲和力与PD-1结合，选择性阻断PD-1及其配体PD-L1与PD-L2的结合可增强T细胞的增殖、存活和杀伤活性，从而实现肿瘤免疫疗法。

测试详情

该研究是一项开放的、多中心的研究。参加临床试验的患者必须符合以下条件：病理诊断为肝细胞癌患者；BCLC分期（肝癌的临床分期系统）为B期（不适合经动脉化疗栓塞）或C期；肝功能分级要求——Pugh A级；ECOG PS 小于或等于 1。

研究分为两部分。第一部分招募的患者为未经其他治疗的肝癌患者。该研究使用剂量递增方案来评估第一个治疗周期中的毒性限制剂量，以测试药物的耐受性。第二部分，在确定联合方案的耐受性后，招募既往未接受过任何全身治疗的肝细胞癌患者接受联合治疗方案。

参加试验的患者接受：乐伐替尼口服治疗，每天一次（体重大于或等于 60 公斤：每天 12 毫克；小于 60 公斤：每天 8 毫克）；静脉注射，每3周一次。

主要研究终点是安全性。次要和探索性终点包括总生存期 (OS)、客观缓解率 (ORR)、无进展生存期 (PFS) 和根据改良 () 标准评估的疾病进展时间 (TTP)。

肿瘤的完全或部分缓解（CR或PR）需要在首次肿瘤缓解超过4周后重新评估和确认。

结果

截至 2017 年 12 月 1 日，18 名患者接受了乐伐替尼和乐伐替尼的联合治疗（第 1 部分，n = 6；第 2 部分，n = 12）。患者分期：BCLC B 期（n = 6） 或 C 期（n = 12）；-Pugh 评分为 5 分（n = 14） 或 6 分（n = 4），其中 4 两名患者之前曾接受过索拉非尼治疗）治疗（22%）。研究的第一部分没有发现剂量限制性毒性（DLT）。因此，所有 18 名患者在研究中继续接受治疗。

在安全性分析中，17名患者（94%）出现治疗相关不良反应（TEAE）；最常见的 TEAE 是食欲不振和高血压（各 56%），并且没有出现新的安全问题。

疗效方面，共可评价13例患者疗效。除一名患者外，所有患者的肿瘤自治疗以来都有不同程度的缩小。所有患者的总体缓解率（ORR）为46%，疾病稳定率（SD）为46%，疾病控制率达到92%。

总之，乐伐替尼联合治疗晚期不能手术的肝细胞癌患者出现了可耐受的副作用，治疗效果值得期待。

目前初步研究数据表明，乐伐替尼联合PD-1抑制剂对晚期肝细胞癌患者显示出一定疗效，且联合治疗的副作用可控，晚期肝细胞癌患者耐受性良好。本研究是PD-1抑制剂联合乐伐替尼治疗肝细胞癌的初步研究。较高的疾病控制率给长期以来一直没有重大突破的肝癌治疗领域带来了希望。

参考：

1.M、MW Sung、M Kudo 等。(pts) 中的 1b 加 (PEM) 和 (uHCC)。J Clin 36, 2018 (; 4076).

2., M., et al., and of in with。临床研究，2016. 22(6): p. 1385-94.

3., K., et al., 2 in with。J, 2017. 52(4): p. 512-519.

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