波生坦片药理作用

这是一个专注于临床医学、转化医学和基础研究，以改善肺血管疾病患者预后为使命的医学中心（以下简称“中心”），仅2018年度诊治的肺血管疾病患者就超过1800例。

中国医学科学院肺血管医学重点实验室（KLPVM-CAMS），在荆志成教授领导下，多学科团队通力协作，专注于肺血管疾病研究已20余年。近日，《欧洲心脏杂志》（EHJ）在“世界优秀心血管研究中心专栏”刊发了其团队20年来攻克肺血管疾病的“长征”之路，主要介绍了该中心已完成或正在进行的重要研究，以及受到国际广泛认可的突出贡献。可以说，荆志成团队20年来在攻克肺血管病的“长征”之路上成就斐然。

EHJ文章作者

上图分别为蒋鑫（医学博士、副主任医师）、徐希奇（医学博士、副主任医师）。

EHJ文章通讯作者

荆志成（医学博士、主任医师、教授）

荆志成教授说，“当上帝创造了一个有问题的生命，比如肺动脉高压或先天性心脏病患者时，一个治愈问题的密码，必藏在他们的身体里。医学科学家的任务就是破译密码并揭示解决方案，这是给予患者最好的照顾方式”。

注册登记研究、急性肺血管药物扩张试验方法的革新、推动医疗政策发展与中国临床指南

2007年，荆志成教授及其同事韩志岩、徐希奇等医师共同在国际权威医学杂志《CHEST》发表了中国第一项肺动脉高压患者注册登记研究结果，报道中国特发性肺动脉高压患者1年、3年及5年生存率分别为68%、39%和21%，与美国国立卫生研究院（NIH）上世纪80年代注册登记研究结果大致相仿，但显著低于2007年同期西方发达国家患者的生存率。造成这种情况的主要原因是91%中国患者的一线治疗药物为钙拮抗剂，而钙拮抗剂的滥用，则归因于中国缺乏完成急性肺血管扩张试验的经典药物，如吸入用一氧化氮及静脉滴注依前列醇。因此2007年之前中国几无中心常规开展急性肺血管扩张试验来筛选钙拮抗剂敏感的肺动脉高压患者。

为解决这个问题，荆志成教授、蒋鑫、徐希奇等医师历时3年余，证明吸入伊洛前列素可安全有效筛选钙拮抗剂长期敏感的肺动脉高压患者，并开始在中国多个医学中心积极推广应用。这在国内外肺动脉高压研究历史上是一项里程碑式的发现。2015年欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲呼吸学会等权威学术组织更新欧洲肺高血压指南时也正式推荐吸入伊洛前列素用于急性肺血管扩张试验，目前该技术方法已在世界范围内广泛应用。

图1. 2008年，荆志成教授在同济大学附属上海市肺科医院创建了心肺循环中心，并担任中心主任。这张全家福是2013年蛇年春节中心全体总结并联欢会上拍摄。经过5年呕心沥血的建设，同济大学附属上海市肺科医院已成为被国际认可的著名肺血管疾病医学中心，每月治疗超过100例肺血管疾病患者，解除了很多患者的痛苦。

随着急性肺血管扩张试验的推广使用，荆志成教授及其团队发现约90%的肺动脉高压患者不适合使用钙拮抗剂治疗，迫切需要加速引进已在国外上市多年的肺动脉高压靶向治疗药物。因此荆志成教授与程显声教授密切合作，积极呼吁，并联名致信中国国家食品药品监督管理总局，推动了波生坦（2006年）、安立生坦（2011年）等一系列治疗肺动脉高压的靶向新药在中国免临床试验上市。

同时，为了解决靶向药物种类少、价格昂贵等实际问题，荆志成教授牵头完成了EVALUATION等一系列伐地那非治疗肺动脉高压的临床试验，并在2010年ESC年会上口头报告了伐地那非可有效安全治疗肺动脉高压这一重要发现，引起学术界广泛关注并获得当年ESC青年研究者奖。

为了将这一系列新型诊治理念和方法在中国推广使用，在高润霖院士和胡大一教授等著名专家支持下，荆志成教授及其团队编撰了中国第一部肺动脉高压指南文件并发表于2007年《中华心血管病杂志》，使中国肺动脉高压的诊断治疗规范与国际第一次接轨。

荆志成教授还报道了芬氟拉明及类似减肥药物会导致中国患者发生肺动脉高压，并推动国家食品药品监督管理总局于2009年全面取缔了芬氟拉明及原料药物，以及含其有效成分的其他制剂在中国的生产、销售和使用。

经过上述努力，2011年，荆志成教授及其团队再次在《CHEST》杂志发表了更新版中国肺动脉高压患者1年和3年生存率，分别上升到92%和75%，引起国际学术界轰动。其中约翰霍普金斯大学Paul Hassoun医师就中国肺动脉高压患者生存率在短时间内大幅提升而撰写了一篇以“肺动脉高压在中国：惊奇与惊喜”为题的社论，并引用了法国著名政治家拿破仑的名言—“中国一旦觉醒，世界将为之颤抖”。

图2. 中国医学科学院肺血管医学重点实验室部分核心团队成员合影。从左到右为：孙凯副研究员，专注于公共卫生、流行病学和统计学研究；吴艳副主任医师，专注于儿童肺血管疾病研究；徐希奇副主任医师，专注于心血管病理；华潞主任医师，心血管临床药理学专家；荆志成教授；王晓建副研究员，遗传学专家；贾镭副主任医师，专注于心力衰竭和心肺移植临床研究；蒋鑫副主任医师，肺血管疾病专家。照片的背景建筑建于1956年，中国医学科学院阜外医院最主要建筑——著名“王字楼”，也是阜外医院最早的主体建筑。

遗传学研究：从BMPR2到BMP9的艰苦探索

2001年，荆志成教授与其导师程显声教授发现了中国第一个家族性肺动脉高压患者家系。2004年，他们经过测序研究确认BMPR2基因突变是导致这个家系发病的重要病因。2012年，荆志成教授带领同济大学附属上海市肺科医院团队报告了中国遗传性和特发性肺动脉高压患者BMPR2基因突变的分子流行病学特征：53%的家族性肺动脉高压和15%的特发性肺动脉高压患者中发现有BMPR2突变，而且携带BMPR2突变的患者相比不携带该突变的患者预后更差。此外，荆志成教授团队还发现7.5%的先天性心脏病相关肺动脉高压患者同样携带有BMPR2突变。

上述研究的发现直接产生了一个新的科学问题：在不携带BMPR2基因突变的中国肺动脉高压患者中，是否还有其他重要致病基因未被发现？

为回答这个重要问题，荆志成教授、王晓建副研究员和孙凯副研究员等人从2014年开始开展了一项大规模特发性肺动脉高压患者全外显子组测序研究，历时三年之久，成功发现BMP9是一个与肺动脉高压发病相关的新基因突变，在中国特发性肺动脉高压患者中，有6.7%的患者携带有BMP9突变，在患者人群中所占比例仅次于BMPR2突变。团队在2018年度ESC年会的“基础和转化最新研究热点”口头报告中率先报道了这一突破性成果。几乎在同一时间，法国的另一个研究团队，也在高加索人群中发现有小于2%的特发性肺动脉高压患者存在BMP9突变。两个背靠背的研究中，特发性肺动脉高压患者BMP9突变频率的差异，提示东西方人群在种族和遗传背景上可能存在巨大差异。

荆志成教授说，“肺动脉高压是一种超出孟德尔式遗传模式的更为复杂的遗传疾病，即便大家最为熟知的BMPR2基因突变，也只是一种与肺动脉高压相关的强风险因素，而非直接致病因素。因此，对肺动脉高压的遗传学和表观遗传学的深入探索，必将带来全新的发现，进一步拓展了我们对肺血管重构机制的理解，未来有助于提高我们的诊断和治疗水平”。

肺血管疾病特征图谱：东西方差异

2012年，荆志成教授和蒋鑫医师等人报道了新时代我国肺动脉高压多中心注册登记研究的数据。结果显示，我国成人第1大类肺高血压患者和西方国家患者相比更加年轻，合并疾病更少。此外，在我国第1大类肺高血压患者中，首要病因是先天性心脏病，尤其是艾森曼格综合征患者。而对于另一个重要的肺动脉高压危险人群——结缔组织病患者人群的研究发现：导致中国结缔组织病相关肺动脉高压的最常见疾病是系统性红斑狼疮（占38%），而非西方人群中的系统性硬化症。

2019年夏天，荆志成教授团队在国际血栓与止血学会（ISTH）年会上报道了约500例中国急性肺栓塞患者中合并先天性易栓症的初步结果。在高加索人群中，肺栓塞患者最常见的危险因素，如凝血因子V因子Leiden突变和凝血酶原G20210A突变在我国肺栓塞患者中几乎完全不存在。相反，有多达7%的中国肺栓塞患者合并有蛋白C、蛋白S和抗凝血酶III的基因突变。

当今世界科学研究全球化的步伐正在逐步加快，中国和欧美学者发现的这些显著差异毫无疑问会对未来精准医学的发展产生重要影响。

对新药研发的全球性贡献

由于已存在多种获批上市的肺动脉高压靶向治疗药物，现在招募未接受过治疗的肺动脉高压患者进行随机对照临床试验会面临医学伦理许可的巨大挑战。而在已有肺动脉高压靶向药物做背景治疗的情况下，6分钟步行距离已不再是一个理想的主要观察终点。在这种背景下，如何评价肺动脉高压新药的疗效和安全性已成为一个全球性的困局。荆志成教授团队参加了近年来几乎所有重要的肺动脉高压新药国际临床试验，如SERAPHIN、GRIPHON、PATENT等研究，而且在这些研究中都是入选患者数量全球第一的中心。

荆志成教授领导的临床中心其临床试验数据质量得到了美国食品药品监督管理局（FDA）以及欧洲药品管理局（EMA）的一致高度认可。作为FREEDOM-M全球研究的主要负责人，荆志成教授领导了全球多个国家、多个中心开展了口服曲前列尼尔治疗肺动脉高压患者安全性和有效性的临床研究，从而促使该药在2014年被美国FDA批准上市。未来中国将会有越来越多的临床研究者会受到更专业的临床试验培训，依托中国庞大的人口基数，中国必将在罕见病全球评价新药疗效的临床试验中发挥更加关键的作用。

慢性血栓栓塞性肺高血压和Takayasu肺动脉炎

2008年，荆志成教授、蒋鑫医师和徐希奇医师等在上海市肺科医院，为一位慢性血栓栓塞性肺高血压（CTEPH）患者进行了首例经皮球囊肺动脉成形术（BPA）。2013年，为进一步推动CTEPH综合诊疗模式，在中国医学科学院阜外医院胡盛寿院长的大力支持下，荆志成教授在中国医学科学院阜外医院成立了一支由心内科、放射科、心外科、麻醉科和遗传学专家共同组成的多学科团队。

经过紧密协作，阜外医院每年完成的肺动脉内膜剥脱术（PEA）从每年几例迅速增长到每年数十例。从2016年开始，荆志成教授团队进一步优化了BPA策略并迅速在国内推广该技术。目前不论PEA还是BPA的数量和质量，在国际上均名列前茅。过去五年，已有超过300例CTEPH患者接受PEA或BPA，或PEA联合BPA杂交治疗，其中绝大多数患者的结局是接近治愈。

图3. 左图：一位慢性血栓栓塞性肺高血压（CTEPH）青年女性患者的胸片，提示心脏显著扩大（过去这类心脏扩大的患者治疗极其困难，预后很差）。中图：经过6次经皮球囊肺动脉成形术（BPA）治疗后的胸片，提示心脏大小基本恢复正常，医疗技术的进步改变了患者的命运。右图：经过BPA治疗近乎痊愈2年后，这位年轻美丽的姑娘幸福结婚并生下了一个可爱的孩子。“拯救了一个人其实对于这个家庭就意味着拯救了整个世界，香火延续，生生不息”。

Takayasu肺动脉炎（PTA）是一种罕见疾病，在亚洲青年女性人群中相对多见，部分患者曾有结核感染病史。已有超过90例PTA患者经过荆志成教授团队行改良BPA后病情得以显著缓解。目前正在进行一项国家多中心注册研究，以进一步明确PTA患者的临床特征、危险因素和预后情况。

专科医师队伍培训，患者教育与国际合作

“授人以鱼不如授人以渔”，荆志成教授在推动改善中国肺高血压患者的管理和治疗时，一直奉行这一理念。迄今为止，荆志成教授团队已培训超过150名来自大学附属医院的临床医师和基础研究人员，以及超过50名博士后和研究生，这些专业医疗和研究人员目前都专注于肺血管疾病的临床与研究。

2008年，荆志成教授团队开始组织“长征之路”系列肺血管疾病医学大会，目前“长征之路”系列会议已成为中国肺血管疾病领域最有影响力，集学术、教育和合作于一体的交流平台。最近每年参会代表数量均超过1000名。此外，“长征之路”大会也逐渐吸引了来自日本、韩国等东亚地区同行参与。作为发起人之一，荆志成教授及其他东亚地区资深肺血管疾病专家组织成立了东亚肺高血压协会（EASOPH），并于2018年起召开每年一次的学术年会，进一步加强了东亚地区肺血管疾病领域的学术交流和合作。

图4. 大查房侧影。这张照片记录了荆志成教授和同事邀请一部分全国各地著名大学附属医院的专家（未穿白大衣）（来自上海、重庆、哈尔滨、南京、西安和香港等地），分享并讨论几例慢性血栓栓塞性肺血管疾病患者的临床诊断与治疗经验，特别是肺血管影像学评估策略和经皮肺动脉球囊扩张术的适应证及技巧。

荆志成教授团队的另一个重要使命是尽最大努力帮助肺高血压患者获得更好的生活质量和更长的寿命。从2006年开始，荆志成教授团队开始组织肺高血压患者俱乐部用于患者及其家属的教育。每年五月五日国际肺高血压日，数百名肺高血压患者和其亲属从全国各地赶来参加患者俱乐部的联欢活动，分享他们和肺高血压战斗的那些令人动容的故事。

二十年积累的临床队列和生物样本库将哺育中国肺血管疾病研究的灿烂未来

经过二十余年的专注和艰苦努力，荆志成教授团队已建立了世界最大的肺血管疾病临床队列和生物样本库，包括超过7000名肺高血压患者（包括超过5000余例的肺动脉高压患者，50个遗传性肺动脉高压患者家系，500余例慢性血栓栓塞性肺高血压患者和500余例儿童肺高血压患者）、超过1000例肺栓塞患者以及超过80例遗传性易栓症患者，并对这些患者定期规律随访。在每个患者第一次入院时评估基线状态，并在每次随访时收集生物样本，并同时建立了详细的生物样本收集保护的操作流程规范。

迄今为止，该样本库已收集、保护超过3万例DNA标本及20万例血浆标本。而且大多数样本已经进行了全基因组测序和代谢组学研究。一个中国肺血管疾病多维度、高质量的生物样本数据库已悄然成型，可以清晰地看到，这个多维度生物样本信息数据库将哺育中国肺血管科学的灿烂未来：（1）推动基于中国患者人群的新型生物标记物和靶向药物开发；（2）支持下一代科学家和临床医师的培养以及他们的临床及研究工作。

图5. 因白天临床床医师无法参加，实验室例会常规晚上召开。一般会议从晚上6点开始，持续到深夜，甚至凌晨1点以后。所有核心团队成员、博士后、研究生、访问学者、技术人员都会参加。86岁高龄的程显声教授（第一排左二）也常亲临指导。会议主要回顾并讨论正在进行的临床试验、基础研究所面临的问题以及解决方案。常常有国内外知名学者来例会畅谈医学的未来。在墙上整齐悬挂的照片是当年创立中国医学科学院阜外医院的前辈们。

荆志成教授认为，相同的疾病在不同的种族和人群中，这个治愈问题的密码并不相同，这给破译密码带来了困难，但最终的答案仍然吸引着我们废寝忘食，不忘初心，砥砺前行！

参考资料

Xin Jiang, Xi-Qi Xu, Zhi-Cheng Jing. The Key Laboratory of Pulmonary Vascular Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences (KLPVM-CAMS): A medical centre focusing on clinical, translational and basic research, whose mission is to improve the outcome of patients with pulmonary vascular disease: Over 1800 patient referrals during 2018. Eur Heart J, 2019,40(48): 3881-3885.

编辑 王雪萍┆美编 高红果┆制版 张小珍