塞来替尼的临床药理学(塞来替尼的颅内活性)

塞提尼布是ALKTKI。在获得性克唑替尼耐药的非临床模型中，它已被证明能抑制某些ALK二级突变。2013年3月6日，美国食品和药物管理局基于先前使用克唑替尼治疗的转移性ALK阳性非小细胞肺癌患者的临床活动的初步证据，批准了塞来替尼的突破性治疗指定。美国食品和药物管理局总结了塞来替尼的新药申请(NDA)的治疗方法，用于已经接受治疗或对塞来替尼不耐受的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。

在生化和细胞分析中，塞来替尼可以在临床相关浓度下抑制ALK、胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)、胰岛素受体(InsR)和ROS原癌基因1受体激酶(ROS1)。舍替尼显著抑制转染hERG cDNA的HEK293细胞的hERG通道活性。在使用单剂量塞来替尼的猴子中，在4只动物中的1只中观察到QT/QTc延长，并且对血压、心率或体温没有药物相关的影响。舍替尼介导的大鼠和猴毒性的靶器官包括胰腺、胆管、胆管和胃肠道。

单次口服后，在4至6小时内达到最大血浆浓度(Cmax)，最终半衰期为41小时。连续3周每天重复服用50 mg至750 mg后，全身暴露量的增加幅度大于剂量比，累计比值为6.2。与空腹条件相比，健康受试者单次500 mg剂量后，高脂饮食的浓度-时间曲线(在AUC下塞来替尼区域的INF增加73%)和最大C 41%，塞来替尼的AUCINF增加58%和最大C 43%。

舍替尼主要通过CYP3A代谢在体外抑制CYP3A和CYP2C9。与酮康唑(CYP3A的强效抑制剂)联合给药可使克唑替尼的暴露量增加2.9倍，与利福平(CYP3A的强诱导剂)联合给药可使塞来替尼对健康受试者的暴露量减少70%。舍替尼在体外表现出依赖于酸碱度的溶解度，并随着酸碱度的增加而变得不溶。关于塞来替尼的更多问题，比如塞来替尼胶囊多少钱，可以在微信上扫描下面的二维码了解：

塞来替尼的颅内活性

ALK:这是基线阳性非小细胞肺癌患者的脑转移。颅内和颅外反应正在用塞来替尼治疗。根据II ASCEND-7的研究，Chow等人从2019年欧洲医学肿瘤学会(ESMO)会议的阶段中发现。无论既往治疗包括脑放疗和既往ALK抑制剂治疗、单纯放疗或既往ALK抑制剂治疗，塞替尼在患者中均有活性，在既未接受放疗也未接受ALK抑制剂治疗的患者中也有活性。

二期临床试验是ASCEND-1-4 14研究中对基线脑损害可测量的非小细胞肺癌的一项特殊研究，该研究基于先前患者报告的塞来替尼颅内反应及其对ALK的影响。ASCEND-7将0到2ALK阳性的非小细胞肺癌患者纳入世界卫生组织。根据RECIST v1.1，患者还需要有一个或多个颅外可测量的病变。允许患者接受化疗和/或克唑替尼预处理。

试验中的138名患者均已停止治疗，总体ORR分别为35.7%、30.0%、50.0%和59.1%。总DCR为66.7%、82.5%、66.7%和70.5%。在第1至4组中，分别在15、12、6和26名患者中观察到完全或部分反应的全身反应。基线评估了28例、29例、7例和33例可测量脑转移的颅内反应。第一、二、二臂颅内ORR分别为39.3%、27.6%、28.6%和51.5%。三和四。颅内DCR分别为75.0%、82.8%、85.7%和75.8%。第1组至第4组患者治疗后也出现颅外反应：ORR分别为31.0%、42.5%、41.7%和61.4%。颅外DCR分别为69.0%、92.5%、66.7%和72.7%。

无论因果关系如何，1至4组中超过50%的患者发生了常见的1级不良事件：腹泻、恶心、ALT升高、呕吐、AST升高和食欲下降。这些不良事件大多为1级或2级。这项研究证实了塞来替尼在既往接触或未接触克唑替尼的患者中的疗效。这项研究只验证了脑转移活跃的患者。西替尼在这些患者中的安全性与之前报道的一致。关于塞来替尼的更多问题，比如塞来替尼胶囊多少钱，我们可以在微信上扫描下面的二维码了解：