服用第三代EGFR靶向奥希替尼（泰瑞沙）患者人群当中

此前，科普君进行了简单的科普。此次临床试验的信息再次更新，无疑给饱受耐药性问题困扰的肺癌患者带来了希望。

在服用第三代 EGFR 靶向奥希替尼 () 的患者中，20%-40% 将有两个三重突变、、、 或、 和三重突变。抗癌管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。二次突变是奥希替尼耐药的主要原因，有21%的几率发生。

2019年AACR大会上公开展示的国产新药，不仅可以克服三代抑制剂耐药引起的两大类常见三重突变，还可以抑制EGFR野生突变和之前的二代抑制剂引起的突变靶向药物。

此外，对于EGFR和ALK基因突变的肺癌患者，如何解决耐药问题也一直在探索和推进。

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靶向治疗药物不断涌现

非小细胞肺癌的形成与多种驱动基因突变密切相关，如表皮生长因子受体（EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排、肝细胞生长因子受体（c-MET）扩增等.

近年来，随着针对不同靶点的分子靶向药物的发展，靶向治疗给癌症患者带来了新的希望，能够显着改善患者的预后，提高生存率，成为治疗的中坚力量。

目前，美国FDA或我国CFDA已经批准了三类靶向药物。它们是： 靶向表皮生长因子受体 (EGFR) 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)；和靶向间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 抑制剂；人血管内皮生长因子（VEGF）或其受体的靶向药物。

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EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）

在肺癌治疗过程中，有一个重要的发现——ErbB家族，酪氨酸激酶受体家族，包括HER-1（EGFR）、HER-2、HER-3和HER-4。失控与多种肿瘤类型有关，为肺癌靶向治疗打开了大门。ErbB基因抑制剂EGFR-TKIs已成为晚期治疗的关键药物之一。

目前EGFR-TKI分为三代：第一代吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第二代阿法替尼和达克替尼，第三代奥希替尼和阿维替尼、伊卢替尼。

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ALK抑制剂

间变性淋巴瘤激酶（ALK）最早是在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的一个亚型中发现的，因此被命名为间变性淋巴瘤激酶。ALK基因与EML4基因融合形成EML4-ALK基因，导致ALK激酶功能障碍。抗癌管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。据估计，2%～7%的患者有ALK基因重排，通常是年轻、表皮生长因子受体（EGFR）和KRAS基因未突变且很少吸烟的腺癌患者。

ALK融合基因是继EGFR之后发现的另一个治疗非小细胞肺癌的重要靶点。它的发现促进了非小细胞肺癌分子靶向药物的开发。

目前，ALK抑制剂包括三代：第一代克唑替尼、第二代色瑞替尼和阿莱替尼，第三代劳拉替尼正在研发中。

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抗血管生成药物

肿瘤的发生和发展过程中会形成大量新血管。这些新血管可以提供肿瘤生长所需的营养和水分。同时，它们还能协助肿瘤细胞向远处扩散，在身体不同部位形成新的转移灶。. 通过抑制血管生成，可以抑制肿瘤的发生、发展和转移，从而达到治疗的目的。

目前抗血管生成靶向药物主要有：贝伐单抗、雷莫芦单抗、安罗替尼、重组人源化内皮抑素等。

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靶向治疗后的问题——耐药

对于接受靶向治疗的患者，通常在治疗后 6 至 12 个月出现耐药性，从而限制了临床疗效。

01、EGFR-TKIs的耐药机制

第二代EGFR-TKI的耐药机制包括突变、HER-2扩增、MET扩增、BRA和KRAS突变。其他罕见的突变包括 PTEN 缺失、CRKL 扩增和 FGFR 过表达等。研究发现，约46%的患者有两种或两种以上的耐药机制。抗癌管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。虽然第三代EGFR-TKIs奥希替尼是专为突变设计的药物，但约42%~68%的耐药患者会出现突变丢失，EGFR突变（顺式、反式）、MET扩增、HER-2扩增、RAS突变、BRAF突变、MAPK激活和转化为SCLC等。

02、ALK抑制剂的耐药机制

第一代ALK抑制剂的耐药机制包括、、、、、突变和ALK扩增；第二代ALK抑制剂耐药机制包括/L、/S和突变。

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耐药后的治疗选择

对于耐药性的治疗，人们可以根据耐药性突变基因的不同，选择靶向药物。与此同时，研究人员也在不断挖掘新的靶点药物。

01、EGFR-TKIs耐药治疗

（1）对于二代EGFR-TKI一、耐药后进展的患者，建议再次进行基因检测，检查患者肿瘤组织中是否有新的基因突变。您可以选择新的基因突变，针对不同的靶向药物，比如最常见的突变，可以选择第三代EGFR-TKIs ，也可以选择新药HS-，但是这个药还没有上市，而谁比奥希替尼更好，目前还不清楚；其他突变如MET扩增可以选择MET抑制剂（，克唑替尼，）；BRAF突变可以选择；KRAS突变可以选择（该药尚未上市） ）。

（2）对于第三代EGFR-TKIs耐药，研究发现，当耐药后仅存在EGFR突变时，对第一代EGFR-TKIs药物敏感；如果同时存在突变，进一步确定和突变是否在同一个等位基因上，抗癌管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦想。如果不在同一个等位基因上，就是反式关系，对奥希替尼联合第一代EGFR-TKI方案，如果是顺式关系，还是建议化疗；

（3） 如果基因检测阴性，可以考虑含铂双药化疗和抗血管生成药物；

（4）由于很多晚期患者可能无法进行第二次活检，耐药靶向治疗的治疗主要取决于患者的耐药状态。如果患者的耐药进展缓慢，建议继续使用靶向药物；如果患者出现单个肿瘤病灶，如单个骨转移、脑转移，则可以对转移灶进行放疗。

02、ALK抑制剂的耐药性处理

（1）对于第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药的患者，可以选择第二代ALK抑制剂赛瑞替尼和阿来替尼。从临床资料来看，第二代ALK抑制剂是否为第一代-用于ALK突变患者的一线治疗或克唑替尼耐药患者的二线治疗，效果良好；

（2）但二代ALK抑制剂无法应对ALK突变引起的耐药性，目前针对耐药突变的三代药物劳拉替尼已经研发成功，相信将在不久的将来可商用；

（3）如果基因检测阴性或者不能做第二次活检，可以尝试含铂双药化疗。

03、其他处理方式

以PD-1和PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法广泛应用于晚期肺癌，显示出惊人的疗效和良好的耐受性。对于耐药患者，建议检测肿瘤细胞的PD-L1表达状态，以确定是否应用免疫治疗。抗癌管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。推荐PD-L1高表达（≥50%）的患者使用抗PD-1/PD-L1药物（、或）。

最新研究表明，作为单药已成为晚期/转移患者的一线治疗选择。此外，联合含铂双药化疗也可用于晚期一线治疗，无需考虑患者的PD-L1表达水平。

但需要注意的是，LKB1/KRAS突变患者的免疫治疗效果较差。

随着人们对肿瘤基因型的不断探索，更多的靶向药物不断被开发出来。关于靶向耐药问题，除了探索针对突变基因的新型靶向药物外，还需要探索更多的联合治疗方案，以最大限度地发挥其作用。