1.国产PD1—特瑞普利单抗+化疗治疗EGFR靶向耐药

1.国产PD1——曲普利姆单抗+化疗治疗EGFR靶向耐药患者

对于EGFR突变患者，PD1/PDL1免疫治疗因不良反应大、疗效低等原因不推荐。国产PD1特立普珠单抗联合化疗在EGFR靶向耐药的治疗中显示出良好的效果。

这项2期多中心单臂研究纳入了2代TKI进展后无突变或的患者，接受/q3w联合卡铂+培美曲塞治疗6个周期，然后继续接受+培美曲塞治疗直至疾病进展或不容忍。

结果显示，40例患者12周确诊ORR（客观有效率）为32.5%，DCR（疾病控制率）为85%；2019年7月25日ORR达到50%，DCR为87.5%。中位 PFS 为 7 个月，中位 DOR（缓解持续时间）为 7 个月。安全性方面，治疗相关3级及以上AEs（不良反应）发生率为62.5%，死亡2例。10% 的患者因 AE 停止治疗。

免疫+化疗为EGFR耐药（无论是1/2/3代）提供了有效的替代方案。

2.HER3新药U3-1402治疗EGFR靶向耐药

HER3 在 57%-83% 的非小细胞肺癌 () 患者中表达。一期研究试图通过抑制 HER3 来克服各种类型的 EGFR-TKI 耐药性。该研究包括 30 名接受 HER3 靶向药物 U3-1402 治疗的 EGFR 靶向药物耐药患者。其中，93%的患者此前接受过奥希替尼治疗，50%的患者接受过化疗。50% 的患者在基线时进行了脑转移。

结果显示，26例可评价疗效的患者ORR为23%（其中2例发生突变），肿瘤直径变化中位数为-25.7%，包括CDK4扩增（-25.7%、-17.8%)、HER2扩增(-28.6%)和合并突变(-28.8%)患者均有效。对 25 名患者进行了 HER3 表达评估，结果均为阳性。

无论耐药机制如何，U3-1402 都显示出疗效。我们期待会议上进一步的数据报告。

3.布加替尼联合西妥昔单抗治疗顺式突变病例

突变是奥希替尼耐药的主要机制，根据奥希替尼的结构分为顺式（cis）、反式（）和单突变。其中，cis突变较为常见，目前尚无可靠的治疗方案。. 临床前研究表明，布加替尼联合西妥昔单抗可以抑制顺式突变。

患者，女，62岁，无吸烟史，肺腺癌Ⅳ期。患者先接受化疗，EGFR外显子19缺失，开始第一代TKI药物治疗。耐药后发生突变，他开始接受奥希替尼治疗。情况稳定，水平迅速下降。八个月后，肺左下叶出现新病灶，胸腔积液增多，病情进一步恶化。患者基因检测再次发现-cis突变，因此于2017年7月开始联合使用布加替尼（90mg/天）和西妥昔单抗（/月）。治疗1个月后，患者出现乏力和呼吸困难症状明显好转，水平明显下降，直到2018年4月，病情一直稳定（PFS为9个月），除轻度疲乏外，无其他不良反应。尽管患者在2018年4月出现脑转移，但在2018年9月，患者胸部病变仍得到较好控制。

4.阿帕替尼联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药EGFR突变

中国一项研究纳入了对奥希替尼耐药并接受国产口服抗血管药物阿帕替尼（/d）联合奥希替尼（80mg/d）治疗的EGFR突变阳性患者。该研究的主要终点是 PFS（无进展生存）。2018年3月至2019年2月共入组23例患者接受阿帕替尼+奥希替尼治疗，ORR（客观有效率）8.7%（2例），DCR（疾病控制率）73.9%（17 例）。截至末次随访，17例患者（73.9%）出现疾病进展，其余6例患者（26.1%）仍在接受联合治疗。中位 PFS 为 4. 0 个月（95%CI=2.4-5.5 个月）。有 6 名患者接受了至少 6 个月的联合治疗，

5. EGFR-TKI联合耐药突变的相应靶向药物治疗

①EGFR-TKI联合MET抑制剂

MET扩增是EGFR靶向耐药的主要原因之一。

+吉非替尼：吴一龙教授团队开展了MET抑制剂+吉非替尼对比化疗治疗EGFR-TKI耐药后MET+患者的试验。结果显示，双靶向药物的总体人群疗效与化疗无显着差异，但MET+++患者的PFS、OS和ORR明显优于化疗组（中位PFS8.3 vs 4. 4个月，中位OS​​为37.3 vs 17.，持续9个月，ORR为68.4% vs 33. 3%）。

-v 联合厄洛替尼：同样治疗EGFR靶向的耐压MET扩增患者。ORR 为 34.5%，未达到 PFS。

沃利替尼 + 奥希替尼。

②奥西替尼联合BRAF抑制剂治疗案例

一名晚期肺腺癌患者，在奥希替尼治疗进展时出现 BRAF 突变阳性，因此接受奥希替尼 80 mg qd 联合维罗非尼 () bid 治疗，出现 3 级心悸和疲劳。减少笔尖后 AE 显着降低。经过三个月的治疗，原发病灶明显缩小，达到部分缓解。目前，双 TKI 治疗仍在继续。

③奥希替尼耐药后发生鳞状细胞癌转化和mTOR扩增，mTOR抑制剂联合奥希替尼治疗

肺腺癌患者，奥希替尼耐药后出现罕见突变（+），EGFR、TP53和mTOR扩增阳性，组织病理学转化为鳞状细胞癌。患者接受了 mTOR 抑制剂依维莫司（5 毫克/天）联合奥希替尼治疗。1个月后肿瘤缩小，3个月后复发。

6. 或可克服 外显子 18 耐药突变

一项细胞研究表明，EGFR外显子18突变对奥希替尼的治疗效果不佳，但对二代TKI尤其是博西替尼更为敏感。研究表明，在奥希替尼耐药后，博西替尼可以抑制外显子18次生突变的癌细胞的生长。

7.阿司匹林联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药

两例奥希替尼耐药患者使用阿司匹林抗血栓，其他研究结果实际上具有抗肿瘤作用。细胞研究发现，奥希替尼+阿司匹林可以抑制AKT/信号磷酸化，增加BIM表达，实现抗增殖和促凋亡能力。

一项研究回顾性分析了45例奥希替尼联合阿司匹林患者的情况，发现联合治疗组的PFS甚至优于单独使用奥希替尼。

8.抑制剂联合EGFR-TKI治疗靶向耐药

研究发现，吉非替尼和奥希替尼可以增加突变肿瘤细胞的磷酸化，同时抑制剂可以降低的磷酸化水平，这可能表明抑制剂联合EGFR-TKI可以挽救耐药性。