EGFR靶向药步入临床，正大天晴四代TKI耐药将终结

近日，该公司宣布已向美国FDA和韩国提交IND（新药）申请，并计划明年启动BBT-176的1/2期临床研究。BBT-176 是一种 EGFR 靶向药物。最大的特点是可以抑制第三代EGFR-TKI耐药后容易出现的继发突变。药物。

2019年多款“四代”药物来袭，齐心协力解决耐药突变

对于EGFR突变的患者，目前第三代TKI奥希替尼是最终引物，抵抗耐药性非常困难。研究发现，继发性突变是奥希替尼耐药的主要原因之一，可占15%（奥希替尼二线耐药）。对此，积极研发一批“四代TKI”。

1.BBT-176

专门针对突变的BBT-176在以往的研究中取得了突出的成果。在携带三重突变（// 和//）的异种移植动物模型中，BBT-176 表现出很强的抗癌活性。此外，BBT-176 和抗 EGFR 抗体的组合显示出显着增强的活性。

该公司计划明年在韩国启动晚期（非小细胞肺癌）患者的剂量递增研究，然后在韩国和美国进行进一步的临床研究。1/2 期临床研究将观察 BBT-176 的安全性、耐受性和有效性。

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此外，今年10月，国内药企正大天晴的第四代EGFR靶向药物也正式进入I期临床研究阶段，并在全球临床试验官网（）上公布。

除了解决奥希替尼耐药外，该药对1/2代TKI耐药后的双突变也有效。该研究结果在今年的AACR会议上公布。研究表明，药物对d746-750()//、//、d746-750/和/（即杀死一半癌细胞所需的药物浓度）的IC50为0.@ >46、0.@>13、0.@>26和0.@>19nM，提示EGFR三重和双突变的肿瘤细胞在1/2/3代TKI耐药后具有良好的抑制能力. 在//的不同模型中，它可以延缓肿瘤的生长，但奥希替尼不能阻止肿瘤的生长。

第一期研究()计划招募30名受试者，口服给药28天，每天一次，主要研究者为吴一龙教授，地点为广东省人民医院。

3.JBJ-04-125-02

Pasi A.教授团队开发了EGFR的变构抑制剂，并在此基础上进行了优化，形成了JBJ-04-125-02。多次实验（至少重复3次）发现，JBJ-02-112-05和JBJ-04-125-02三种药物对Ba/F3细胞的/和//IC50比较，发现JBJ-04 -125- 02的疗效最好，其中该药抑制能力最强（顺式或反式结构在文中未注明）。值得注意的是，JBJ-04-125-02仅对活性有抑制作用，无明显抑制作用。

此外，研究团队惊奇地发现，基于JBJ-04-125-02和奥希替尼的结构，两者可以一起使用，形成双药同时协同结合（co-bind）的情况，并且 还能促进JBJ-04-125-02与癌细胞更多更好的结合，具有增敏作用。许多研究发现（3倍以上），奥希替尼联合JBJ-04-125-02抑制细胞生长的能力最强，能更有效地缩小大鼠肿瘤体积。

上述药物进入临床前，国内外对耐药突变的主要治疗方案有：

①单突变（不合并）：使用第一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）

②cis-cis突变（即出现在同一条DNA链上）：使用布加替尼联合西妥昔单抗

③ -（即出现在不同的DNA链上）：与第一代EGFR-TKI联合使用奥希替尼

此外，除了上述三个“第四代EGFR-TKIs”外，今年多个肿瘤会议上也报道了可解决奥希替尼耐药的新药研究成果。这些药物的设计思路新颖，取得了前所未有的耀眼成果，值得关注。

JNJ-372和U3-1402突破EGFR耐药问题

1. EGFR和MET同时阻断：JNJ-372线后治疗有效率达30%，对各种耐药突变有效

JNJ-372（JNJ-）是基于强生和丹麦公司开发的平台开发的靶向EGFR和cMet的人源化双特异性抗体。JNJ-372可以同时抑制EGFR和cMet的磷酸化，以及下游信号的激活，具有很强的ADCC（- cell- ）。

今年的ASCO大会公布了其研究成果。1 期研究包括 108 名接受 JNJ-372 治疗的晚期 EGFR 突变（包括敏感突变和其他罕见突变）患者。

结果引人注目。在后路治疗中，ORR高达30%，疗效涵盖了多种EGFR亚型。这些患者包括突变、MET 扩增和过去对奥希替尼的耐药性。

此外，JNJ-372 是有效的。在亚组分析中，DCR（疾病控制率）居然达到了100%！ORR（客观缓解率）为 30%（其中 2 例是对 耐药的患者）。如此美好的数据，给顽固的患者带来了新的希望。

JNJ-372通过双靶点抑制，对EGFR-TKI耐药继发的多种突变类型（包括MET、MET）均显示出疗效，耐受性良好（3级及以上不良反应发生率仅为9 %)，有望成为未来克服EGFR耐药的新星。

JNJ-372的I期临床研究已经进行。您可以在以下网站上查看：

全国有8个研究中心，包括北京大学肿瘤医院、北京大学第三医院、吉林省肿瘤医院、四川省肿瘤医院、重庆市肿瘤医院、广东省人民医院、浙江省肿瘤医院和江苏省肿瘤医院。

2.抑制HER3解决耐药性，U3-1402颅内控制率可高达85.7%！

在 57%-67% 的 EGFR 突变患者中发现了不同水平的 HER3() 表达。对此，该公司开发了一种名为U3-1402的新型ADC（抗体偶联药物），它利用完全人源化的HER3抗体通过四肽接头与新型拓扑异构酶1抑制剂连接，使抗体上连接更多的细胞毒素，这可能有更强的杀伤肿瘤作用。

在 1 期临床研究中，30 名晚期 EGFR 突变患者接受了 U3-1402 治疗。其中，EGFR 17例，EGFR 12例，1例，之前均接受过EGFR TKI治疗，15例之前接受过化疗，28例也使用过奥希替尼。所有患者均为IV期，其中15例（50%）有脑转移，25例进行了肿瘤组织HER3表达检测，阳性率为100%。

结果显示，在可评估的23例患者中，中位随访时间4.5个月，其中17例正在接受治疗。22例患者（其中2例//，5例Del 19//）观察到肿瘤缩小，6例达到部分缓解PR（包括3例Del 19//），ORR为26%。U3-1402 可有效激活继发于 EGFR-TKI 耐药性的不同途径（包括 HER2、CDK4））。

在可评估的14例脑转移患者中，ORR为28.6%，DCR为85.7%，1例死亡，5例仍在治疗中

其中3例已治疗6个月以上。

相信随着第四代EGFR抑制剂及多种新药进入临床研究，EGFR耐药问题将逐步得到解决。目前，我司还在开展PD1+化疗治疗EGFR耐药（包括奥希替尼）的III期临床研究。有兴趣的患者可扫文末扫码入群，入群后即可免费使用该药。

参考：

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