EGFR突变非小细胞肺癌患者的一线治疗，EGFR-TKI耐药

EGFR是肺癌高发的驱动基因突变。目前，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）已被推荐用于EGFR突变型非小细胞肺癌患者的一线治疗。虽然EGFR-TKI的初始反应率很高，但临床上无法避免TKI耐药的问题。对于第一代或第二代EGFR-TKI耐药的患者，约50%的患者可观察到突变。此外，15-25% 的 EGFR-TKI（包括第三代 EGFR-TKI）由于获得性 MET 扩增而产生耐药性。为了克服MET扩增对EGFR-TKI的耐药性，同时抑制EGFR和MET成为一种很有前景的治疗方法。(, HMPL-504, ) 是一种口服的、高选择性的 MET-TKI，这是在 MET 扩大肿瘤的临床开发中，包括。在仅因 MET 扩增而获得耐药性的 EGFR+ 异种移植模型中，与单独使用沃利替尼或吉非替尼相比，联合方案观察到更大的抗肿瘤活性。在 Ib 期研究中，奥希替尼加伏立替尼显示出良好的抗肿瘤活性，并且在 EGFR-TKI 耐药后出现 MET 扩增的患者中具有良好的耐受性。近日，新杂志发表了吴一龙教授团队的研究报告，报道了伏瑞替尼联合吉非替尼在EGFR-TKI治疗进展患者中的安全性和耐受性，并确定了联合用药的II期推荐剂量。与单独使用沃利替尼或吉非替尼相比，联合方案观察到更大的抗肿瘤活性。在 Ib 期研究中，奥希替尼加伏立替尼显示出良好的抗肿瘤活性，并且在 EGFR-TKI 耐药后出现 MET 扩增的患者中具有良好的耐受性。近日，新杂志发表了吴一龙教授团队的研究报告，报道了伏瑞替尼联合吉非替尼在EGFR-TKI治疗进展患者中的安全性和耐受性，并确定了联合用药的II期推荐剂量。与单独使用沃利替尼或吉非替尼相比，联合方案观察到更大的抗肿瘤活性。在 Ib 期研究中，奥希替尼加伏立替尼显示出良好的抗肿瘤活性，并且在 EGFR-TKI 耐药后出现 MET 扩增的患者中具有良好的耐受性。近日，新杂志发表了吴一龙教授团队的研究报告，报道了伏瑞替尼联合吉非替尼在EGFR-TKI治疗进展患者中的安全性和耐受性，并确定了联合用药的II期推荐剂量。

+吉非替尼治疗EGFR靶向耐药后MET扩增患者

这是一项在中国进行的 Ib 期、开放标签、多中心研究。该研究包括通过 EGFR TKI 治疗取得进展的局部晚期或转移性患者。2015年4月至2017年5月，在中国12个中心共筛查了213名患者。最终分别有13名患者和51名患者进入剂量递增和扩大阶段。所有患者均纳入安全性分析组（n = 64）。所有患者均在 18 岁或以上，经组织学或细胞学证实有 EGFR 突变（包括外显子 19 缺失，并且；可接受的）局部检查）， EGFR TKI 治疗进展的患者。扩展阶段，所有患者都有 MET 扩增。

该研究包括剂量递增阶段和扩展阶段。剂量递增阶段包括两个剂量组：

第 1 组：伏立替尼 + 吉非替尼 250 毫克（n=6）；

第 2 组：沃利替尼 800 毫克 + 吉非替尼（n=7）；

21天为一个治疗周期，在治疗过程中记录剂量限制性毒性。最终选择是沃利替尼 + 吉非替尼 250 毫克，每天一次。

在扩展阶段，测试了沃利替尼 + 吉非替尼 250 mg 的联合剂量，以确认 II 的临床推荐剂量。主要研究终点是安全性和耐受性，并确定II期联合治疗的推荐剂量（安全操作）。次要研究终点是抗肿瘤活性等。

共有 35 名患者（55%）继续接受治疗超过 12 周，在数据截止日期（2017 年 10 月 18 日；最后一名入组患者接受治疗超过 24 周）后仍有 5 名患者（8%）周）接受治疗。

延长期联合治疗的中位持续时间为2.9个月（0.099-13.57）， 600 mg+的剂量递增阶段250 mg 队列（n = 6） 中位治疗时间为 4.0 个月（0.756–27.63），而在 800 mg +吉非替尼 250 mg 组（n = 7）中位治疗时间5.6 个月（0.92 –11.04）.

ORR 52% 阴性结果更好

在剂量递增阶段，任何剂量组（n = 13）.延长阶段剂量。在伏立替尼 + 吉非替尼 250 毫克（n=6） 组和伏立替尼 800 毫克 + 吉非替尼（n=7））组的加速阶段，ORR 分别为 33% 和 29% . 在扩展阶段，ORR 为 31%，14 例患者（27%）有 SD 疗效，13 例患者出现疾病进展（包括死亡）（25%）。分层分析显示，阴性患者的 ORR 为 52%（12 /23），阳性患者客观缓解率为9%（2/23），未知患者40%（2/5））。

从第一次给药到响应的中位时间为1.4个月（1.2-1.4），中位响应时间为5. 6个月（< @4.3–7.4）. EGFR 阴性组的中位反应持续时间为 7.2 个月（n = 12），中位反应时间EGFR 阳性组的时间为 5.5 个月 (n = 2）.

mPFS为4. 0个月（95% CI：2.8, 5.5）。与EGFR阳性亚组相比，EGFR阴性亚组的mPFS更长: 4.2 个月 (95%CI 3.5,8.5）vs 2.8 个月 (95%CI 1.2,< @ 4.2). 由于扩展期51例患者中有9例在数据截止时死亡（成熟度为18%），中位总生存期意义不大。

这项 Ib 期、开放标签、多中心研究评估了中国 EGFR 阳性患者在 EGFR-TKI 中沃利替尼和吉非替尼联合方案的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性。选择 600 mg + 250 mg 每天一次作为推荐的 II 期剂量。这种组合的安全性和耐受性与其他 MET 抑制剂和 EGFR-TKI 的已知安全特性一致。但与以往的研究相比，天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶的升高速度有所增加。此外，未发现新的安全隐患。该研究的扩展阶段显示出有希望的抗肿瘤活性，阴性和阳性患者的客观缓解率分别为 52% 和 9%。

正面影响有限？研究补短板， + ORR 67%

本研究中EGFR阴性MET扩增患者的ORR为52%，与本研究中+治疗EGFR阴性MET扩增患者的ORR相同（）。在T790阳性队列中，本研究观察到较低的ORR（9%），而 + 治疗本研究中未接受第三代EGFR-TKI暴露的EGFR阳性患者的ORR客观反应率高达67%。

这是一项 1b 期多中心、多臂研究，包括来自 7 个国家的晚期（非小细胞肺癌）患者，分为 AD 的四个部分。这次公布了B和D两个扩增队列的结果。入组的患者有 EGFR 突变和 MET 扩增。

B部分为初始扩展队列，药物治疗剂量为奥希替尼80mg+/（最后入组的21例患者，如果体重大于55kg则使用，其余使用）。具体招生人群为：

B1为先前接受过第三代EGFR-TKI治疗的患者；

B2为既往未接受过第三代EGFR-TKI治疗的阴性患者；

B3为既往未接受过第三代EGFR-TKI治疗的阳性患者；

D为随访扩展队列，药物治疗剂量为奥希替尼80mg+，未接受第三代EGFR-TKI治疗且阴性的患者纳入。

共有144例患者进入B部分（B1 69例，B2 51例，B3 18例），42例进入D部分。此外，在使用+的患者中，有基线脑转移的患者分组B和D分别占48%和29%。双靶点治疗也可以有很好的效果。可见，该组合在大脑中的作用也具有一定的潜力。

结果显示B部分：总人群ORR（客观反应率）为48%，其中B1为30%，B2为65%，B3为67%。B部分总人群的中位PFS（无进展生存期）为7. 6个月，其中B1为5. 4个月，B2为9. 0个月，B3为11 个月。B 部分的 1 年 PFS 率为 30%，B1-B3 分别为 18%、35% 和 49%。B部分总人口的中位DOR（缓解持续时间）为9.5个月，B1、B2和B3为7.9个月、9个月和12.，分别@>4个月。B 部分中的 OS（总体生存）数据不成熟。

D 部分：ORR 为 64%，中位 PFS 为 9. 1 个月，1 年 PFS 率为 21%，中位 DOR 为 8 个月。操作系统数据不成熟。

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至此，基于吴一龙教授团队的研究和研究成果，确定了奥希替尼耐药中MET扩增的现状，并提出了基于联合EGFR靶向药物的解决方案。奥希替尼耐药患者提供切实可行的解决方案，疗效十分可观。沃利替尼联合第一代TKI、第三代TKI，可有效解决MET扩增阴性的耐药患者，有效率达50%-60%以上；沃利替尼联合奥希替尼可治疗椎间盘阳性 MET 扩增患者。有效率达60%以上。因此，鼓励临床医生积极筛查20%MET扩增引起的奥希替尼耐药患者，继续对1/5患者进行靶向治疗！

此外，两项研究也证实了国产MET抑制剂在MET扩增方面的有效性和安全性。期待更多惊喜！