非小细胞肺癌的驱动基因到底有什么意义？（上）

目前，我们已经发现了几十种肺癌的驱动基因。

在这几十个物种中，EGFR基因的突变在亚洲人的非小细胞肺癌中最为常见。中国患者的突变率为35-40%，常见突变位点发生在18、19、20和21外显子。其中19外显子缺失突变占45%，外显子21的点突变占40-45%。这两种突变是常见的突变。除了外显子19和21外，其他突变发生的概率很低，我们称之为罕见突变。

那么，阐明非小细胞肺癌的驱动基因有什么意义呢？通过医学研究人员的努力，对于EGFR基因的突变，我们现在可以使用靶向药物阻断该基因，从而达到控制肿瘤的目的。随着EGFR靶向药物的问世，我国近一半的患者已经从靶向药物中获益，并取得了较好的肿瘤控制率。

但靶向药物也有其缺点。患者服用一段时间后（这个时间因人而异，通常在9-10个月左右），狡猾的肿瘤细胞会进一步进化并通过其他基因突变途径继续繁殖，使靶向药物失效. 我们称这个过程为耐药性。

但是，随着医疗的进步，耐药性问题正在逐步解决。经过对耐药问题的研究，我们发现/21基因耐药后产生的新突变位点也是有迹可循的：大约50%的患者在EGFR基因中还有另一个位点：T790的突变，20%- 30% 的患者会出现全新的 CMET 突变。我们也可以通过靶向这些基因突变，服用相应的靶向药物来控制肿瘤。

每个患者的基因突变情况都不同。那么，我们如何才能知道患者的个人基因突变呢？目前，在临床实践中，我们通过基因检测来更多地了解每个患者的基因突变。目前，基因检测已经进行到第二代。通过患者的一部分肿瘤组织，甚至 10 mL 的血液，可以检测到所有已知的癌症相关基因突变。最大的临床益处。东东之友登录东东肿瘤APP即可预约各种基因检测。东东只选择最专业的检测产品。另外，测试后的结果还可以在东东肿瘤APP中解读，依然是最专业的。

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EGFR敏感突变的靶向药物选择

如果基因检测发现EGFR常见突变位点，即外显子19缺失，或外显子21突变，可考虑使用第一代EGFR靶向药物，如吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼（）和埃克替尼（） ）。

患者选择哪一种？一项纳入 1122 名患者的研究表明，厄洛替尼比吉非替尼具有更好的生存获益。两者的疾病控制率和中位OS分别为：65.8%和58.9%、10.7个月和9.6个月。

一篇文章分析了四种 EGFR 靶向药物：易瑞沙、特罗凯、 或阿法替尼。截至2014年，该研究得出结论，厄洛替尼和阿法替尼的疗效更好，缺点是皮疹和腹泻等副作用更严重。

此外，推荐脑转移患者选择厄洛替尼，因为它具有更高的血脑屏障通透性和脑脊液中的最高浓度。

埃克替尼与厄洛替尼相似，但必须每天服用3次，血药浓度波动较大。就半衰期、治疗浓度和生物利用度而言，厄洛替尼每天一次是最好的。冬瓜强烈推荐厄洛替尼。

四种药效及副作用对比

还有一点需要提醒大家的是，如果不存在EGFR基因突变肯定是有效的，而且下游可能有耐药位点，比如KRAS、BRAF等激活突变，HER2、@ >c-MET 和其他基因突变。导致旁路激活。因此，患者在接受基因检测时，最好的方法是检测所有常见的突变基因，这样可以防止EGFR突变阳性，但靶向药物无效（可能存在一些耐药位点，绕过其他基因的激活） . 也可以避免漏掉EGFR以外的其他可以使用靶向药物的基因突变，失去治疗机会。

罕见的EGFR突变呢？

在EGFR突变的患者中，除了19/21突变外，可能还有一些概率较低的突变。比如，和突变。

在国内肺癌专家吴一龙教授对中国肺腺癌患者使用阿法替尼进行的一项研究中，发现阿法替尼对EGFR基因的罕见突变有更好的效果。

然而，阿法替尼对有突变和外显子20插入突变的患者的控制效果较差。这些患者可以使用奥希替尼 () 进行治疗，目前该药物已获得 FDA 批准上市。在两项临床试验中，奥希替尼对阳性患者的客观缓解率分别为57%和61%。

目前该药在国内尚未获批（可通过东东肿瘤科预约港澳医生）。如果药物再次用于耐药，一般说明EGFR基因发生突变，患者可以接受特罗凯联合奥希替尼治疗，同时穿插化疗和抗血管生成靶向药物治疗。

肺癌第一代EGFR靶向药物耐药后怎么办？

在EGFR突变的靶向治疗中，服用一段时间后会产生耐药性。经过分析研究，大多数患者产生耐药性的原因是突变（突变概率在60%左右）。

对于这个突变位点，现在可以使用奥希替尼（）来继续控制肿瘤。奥希替尼是阿斯利康推出的第三代EGFR靶向药物，对阳性患者的客观缓解率分别为57%和61%。除T790突变患者外，其他耐药原因还包括c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF激活等，部分患者已转为小细胞肺癌。

对于EGFR耐药，冬瓜推荐对症下药：即发现第一代EGFR靶向药物耐药后，及时进行详细的基因检测，确定耐药后的继发突变，以及靶向药物应该根据持续的突变来选择。

例如，如果继发突变为突变，则使用()，如果其他突变导致耐药，则需要使用相应的靶向药物，如克唑替尼、色瑞替尼或ALK靶向融合参与相应的临床试验。