叶枫红靶向治疗的耐药突变，奥希替尼耐药后该如何诊治

文丨叶风红

靶向治疗中耐药性的治疗是临床实践中亟待解决的问题。第三代EGFR-TKI奥希替尼的出现，成功克服了第一代或第二代EGFR-TKI使用后出现的耐药突变，但目前奥希替尼耐药后，尚无第四代靶向药物可用。耐药后如何诊断和治疗奥希替尼成为人们关注的焦点。

使用奥希替尼耐药后，现在发现EGFR突变更常见。根据是否在同一个等位基因中，可分为/cis(cis)和()突变，其中cis突变居多。因此，EGFR//三重顺式突变是奥希替尼耐药后最常见的耐药原因之一。

目前还没有特异性靶向药物可以有效克服EGFR//cis突变。化疗成为主要的后线治疗方法，但疗效较差，迫切需要寻找更有效的治疗方法。近日，中国研究人员在国际知名呼吸杂志《 of 》（JTO）上发表了首个奥希替尼耐药/G三顺式突变回顾性研究。尼泊尔抵抗计划提供了一个重要的想法。

研究计划

2016年1月至2019年9月，在接受奥希替尼治疗2个月以上的177例EGFR突变患者中，该研究包括15例/G三重顺式耐药突变患者。研究。13 名患者 (87%) 有 EGFR //cis- 突变，只有 2 名患者有 EGFR //cis- 突变，6 名患者 (40%) 也有 TP53 突变。

给药方案分为三组：

① 5例患者接受（西妥昔单抗+布加替尼）联合治疗：第1天和第8天静脉给药西妥昔单抗（，爱必妥）/m2，每天一次口服布加替尼，布加替尼前7天的剂量为90 mg，如果患者耐受，从第 8 天开始增加剂量。治疗为每21天一个周期。

②4例接受化疗：每28天为一个周期，静脉给予顺铂75mg/m2联合培美曲塞/m2或紫杉醇/m2。

③6例患者化疗期间同时接受贝伐珠单抗15mg/kg治疗。

研究结果与分析

接受布加替尼+西妥昔单抗治疗的5例患者中，3例达到部分缓解（PR），2例病情稳定（SD），客观缓解率（ORR）为60%，疾病控制率（DCR）高达100%。

而10例患者接受含铂化疗，1例获得PR，5例SD，4例疾病进展，客观缓解率（ORR）仅为10%，疾病控制率（DCR）为60%

截止数据截止，接受布加替尼+西妥昔单抗治疗的5名患者中，3名患者仍在接受治疗，2名患者出现疾病进展（PD），中位进展时间（PFS）值为14个月，明显长于化疗队列中的患者（3个月）。

在同时接受贝伐单抗治疗的患者中，中位 PFS 与单独接受化疗的患者差别不大（3.5 个月 vs 3 个月）。

安全性：5 名接受布加替尼 + 西妥昔单抗的患者耐受性良好。主要不良反应为腹泻、甲沟炎、皮疹、食欲不振、乏力、呕吐和肝功能异常，均为1级2级。

案例报告

上海瑞金医院也报道了一例EGFR/cis突变的肺腺癌。接受布加替尼联合抗EGFR抗体西妥昔单抗后，PFS达到9个月，效果显着且具有毒性。副作用很小。这是世界上首例布加替尼联合西妥昔单抗对顺式突变EGFR有效的肺腺癌病例。

一名62岁女性肺腺癌患者于2013年5月因胸腔积液入院检查治疗，诊断为IV期肺腺癌。患者经过化疗、第一代EGFR-TKIs治疗、第三代EGFR-TKIs治疗，布加替尼联合西妥昔单抗治疗均达到病情稳定状态。

该患者首先被诊断为化疗（2013/5至2014/9），病情进展。通过基因检测（ARMS-PCR）发现患者有EGFR外显子19（）的缺失突变，并选择了第一代EGFR-TKIs药物进行治疗（2014/9至2016/5）.

随着疾病的进展，基因检测发现EGFR突变是第一代EGFR-TKI中常见的耐药突变。因此，患者开始接受第三代EGFR-TKIs药物奥希替尼治疗（9291）。患者在1个月内病情稳定，水平迅速下降。经过8个月的无进展生存期，患者左肺下叶）出现新病灶，胸腔积液增多，病情进展。

疾病进展后，患者再次接受基因检测，发现EGFR/cis-突变。患者开始尝试布加替尼（90mg/天）和西妥昔单抗（/月）的联合治疗。治疗1个月后，患者乏力、呼吸困难等症状明显好转，水平明显下降至2018年 2008年4月病情稳定（PFS为9个月），无其他不良反应轻度疲劳。虽然患者在2018年4月出现脑转移，但直到2018年9月，患者的胸部病变仍得到很好的控制。

基于以上报道，布加替尼联合西妥昔单抗可能是解决第三代EGFR-TKIs药物奥希替尼顺式突变耐药的可行方案。

小分子靶向药物的诞生无疑是肺癌治疗的一场革命，改变了肺癌治疗的模式。这项研究是世界上第一个关于布加替尼联合西妥昔单抗与化疗克服顺式突变引起的奥希替尼耐药的真实世界研究。研究发现布加替尼联合西妥昔单抗方案在PFS和病灶缓解深度方面均优于化疗，且副作用不明显高于化疗。该方案可能成为临床上可行的，克服二线及后续奥希替尼一线治疗后耐药的有效方法，具有重要的临床参考意义。